白藜蘆醇調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝研究進展

郭京齡，馬 晨

（中國農(nóng)業(yè)大學食品科學與營養(yǎng)工程學院 北京 100080）

隨著人們生活方式和飲食習慣的變化，肥胖等代謝類疾病已成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明，2016年全球成年人中肥胖個體數(shù)超過6.5 億，占比為13%。肥胖個體因體內(nèi)脂肪長期過多，能量平衡遭到破壞而導致血糖、血脂及蛋白質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂，引發(fā)慢性低度炎癥、心血管疾病及其它多種生理病理障礙[2]。目前治療肥胖的主流手段有藥物干預、飲食控制及減肥手術(shù)，然而這些方法具有不持久、易反彈及副作用大等缺點。近年研究表明白藜蘆醇（RSV）等天然產(chǎn)物對肥胖具有改善功能，且副作用小，是安全有效的治療手段。

RSV 屬于芪類的多酚化合物，1940年首次發(fā)現(xiàn)于白藜蘆根部，是植物在應激條件下產(chǎn)生的抗毒素，主要以糖苷的形式存在于葡萄、虎杖、花生、藍莓、桑樹等植物的根莖、葉子及果實中[3]。目前在保健品、化妝品領(lǐng)域已廣泛應用。近年來，大量試驗研究表明RSV 可以通過調(diào)節(jié)脂合成及氧化分解、脂肪因子的分泌、脂肪組織的產(chǎn)熱及抑制炎癥改善肥胖。由于RSV 的安全性和高效性，其在預防肥胖研究領(lǐng)域成為熱點。本文以RSV 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝為切入點，對RSV 的性質(zhì)、代謝、作用機理等方面進行總結(jié)，旨在為RSV 在改善肥胖等代謝類疾病方面的應用研究提供理論參考。

1 白藜蘆醇

RSV 的化學名為3，4'，5-三羥基二苯基乙烯，是一種芪類多酚化合物，分子式為C14H12O3，分子質(zhì)量為228.25 g/mol，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，其純品為針狀無色結(jié)晶，熔點為256～258 ℃，難溶于水，易溶于丙酮、乙醇等有機溶劑[4]。天然的RSV 有順式和反式兩種構(gòu)象，此外，RSV 還可與葡萄糖結(jié)合生成順式和反式的糖苷，與順式結(jié)構(gòu)相比，反式結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，且生物活性更強[5]。

圖1 白藜蘆醇的反式（左）及順式（右）結(jié)構(gòu)Fig.1 The chemicals tructure of trans-resveratrol（left）and cis-resveratrol（right）

RSV 是植物在真菌感染、紫外線輻射等脅迫條件下產(chǎn)生的抗毒素，廣泛分布于葡萄、花生、虎杖等多種植物中。常見植物中RSV 含量見表1，其中，毛莨科芍藥屬紫牡丹種子中RSV 含量最高，為870 μg/g[6]。目前，獲取RSV 的手段主要有植物提取，化學合成及生物合成3 種。由于植物提取得率低，化學合成能耗高且污染環(huán)境，因此通過生物合成獲取RSV 是非常有前景的方向[7]。

表1 植物中白藜蘆醇含量[4，8-10]Table 1 Resveratrol content in certain natural plants[4，8-10]

2 白藜蘆醇在機體中的代謝與分布

RSV 的生物活性，如減肥、改善心腦血管疾病、改善糖尿病等，然而，它的生物利用度不足1%，在血液中的濃度很低，其低生物利用度和高生物活性之間存在明顯矛盾。Boocock 等[11]給健康志愿者單次口服0.5·5 g RSV，在0.8～1.5 h 內(nèi)出現(xiàn)最大血藥濃度，僅為 0.3～2.4 μmol/L。Kapetanovic 等[12]給大鼠連續(xù)14 d 灌胃150 mg/kg/d 的RSV，血液中RSV 的最大濃度為2.2 μmol/L。然而，在體外的細胞實驗中，RSV 發(fā)揮作用的濃度范圍可以高達5～50 μmol/L[13-14]。為解釋低生物利用度和高生物活性之間的矛盾，研究RSV 的代謝與分布是非常必要的。

RSV 在體內(nèi)的代謝包括Ⅱ相代謝和腸道菌群代謝。首先，RSV 進入體內(nèi)經(jīng)胃到達小腸后，主要以被動擴散的方式被腸上皮細胞吸收[15]。75% RSV進入腸上皮細胞后，在尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（5' -diphospho-glucuronosyltransferases，UGTs）和磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferases，SULTs）的作用下發(fā)生Ⅱ相代謝，轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸苷和硫酸鹽[16]。然后，RSV 及其代謝物通過腸上皮細胞頂膜和底膜的轉(zhuǎn)運蛋白[17]，如乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/ABG2）、多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2/ABC2）及多藥耐藥相關(guān)蛋白3（multidrug resistance -associated protein 3，MRP3/ABC3） 等，進入腸腔或門靜脈毛細血管。這時，RSV 及其代謝物的走向分為兩部分：一部分經(jīng)腸腔進入大腸后，繼續(xù)被腸道菌群代謝[18]，菌群代謝物能透過腸壁進入體循環(huán)；另一部分到達血液后，與血液中的蛋白質(zhì)如脂蛋白[19]、血紅蛋白和白蛋白[20]結(jié)合經(jīng)門靜脈進入肝臟后參與肝腸循環(huán)，進而到達腎及其它外周組織。最后，RSV 及代謝物通過尿液和糞便排出體外，約占攝入的75%[21-22]。

RSV 在體內(nèi)的代謝物分為機體代謝物和腸道菌群代謝物。機體代謝物主要有白藜蘆醇葡萄糖醛酸苷（RSV-glucuronide，RSV-G）和白藜蘆醇硫酸鹽（RSV-sulfate，RSV-S）。目前檢測到的RSV-G及RSV-S 最多有16 種[23]，如：RSV-3-O-硫酸鹽（RSV-3-O-sulfate，RSV-3-S）、RSV-4’-O-硫酸鹽（RSV-4'O-sulfate，RSV-4’-S）、RSV-3-O-葡萄糖醛酸苷（RSV-3-O-glucuronide，RSV-3-G）、RSV-4-O-葡萄糖醛酸苷（RSV-4’-O-glucuronide，RSV-4’-G）、RSV 雙硫酸鹽（RSV-3，4’-O-disulfate，RSV-diS） 及RSV 磺基葡萄糖醛酸苷（RSV-sulfoglucuronide，RSV-S-G）等。它們主要分布在肝臟、腎臟及胃腸道中，這可歸因于這些器官中代謝RSV 產(chǎn)生RSV-G 及RSV-S 的酶的基因表達量高[24]。腸道菌群代謝物主要有二氫白藜蘆醇（dihydro-resveratrol DHR）、3，4’-二羥基-反式-二苯基乙烯和半月薹酚（lunularin LUN）等[18]。與RSV 類似，DHR 和LUN 也可以被代謝為葡萄糖醛酸苷和硫酸鹽，如：DHR-硫酸鹽（DHR-sulfate，DHR-S）、DHR-葡萄糖醛酸苷（DHR-glucuronide，DHR-G）、DHR-雙葡萄糖醛酸苷（DHRdiglucuronide，DHR-diG）、DHR-磺基葡萄糖醛酸苷（DHR-sulfoglucuronide，DHR-S-G）、LUN-硫酸鹽（LUN- sulfate，LUN-S）及LUN-葡萄糖醛酸苷（LUN-glucuronide，LUN-G）。DHR、LUN 及其葡萄糖醛酸苷、硫酸鹽不僅分布在結(jié)腸，還在血清、膽汁、腎臟和肝臟中被檢測到，并且它們的含量明顯高于RSV 及RSV-S、RSV-G[25]。本文選取近十年關(guān)于RSV 及其代謝物在體內(nèi)分布及含量的代表性研究（表2）。除了以上RSV 的代謝物外，隨著檢測技術(shù)的進步，研究者在動物的糞便和尿液中檢測到新的RSV 代謝物。2019年Wang 等[26]在小鼠糞便中檢測到4-羥基苯丙酸、4-羥基苯乙酸、3-羥基苯甲酸及3-羥基苯丙酸。2020年Liu 等[23]在大鼠尿液及糞便中檢測到4-羥基苯甲酸。在腸道菌群代謝其它多酚的研究中也檢測到羥基苯乙酸、羥基苯丙酸等酚酸[27]。近3年的研究表明這些酚酸與多酚的生物活性有關(guān)[28-29]。有關(guān)RSV 酚酸類代謝物的藥代動力學研究對于解釋RSV 的生物活性非常重要。目前，這方面的研究較為缺乏。

究研布分內(nèi)體在物謝代其及醇蘆藜白2表Study on the distribution of resveratrol and its metabolites in vivo Table 2 獻文考參物謝RSV 代式方充補源來本樣本樣[30]、RSV-G、RSV-S RSV，15 mg/kg射注脈靜次單）（n=18鼠大、液、尿液血[31]RSV、cis-RSV、RSV-diG、RSV-S、RSV-triS、RSV-3-G、RSV-S、DHR-3-G、，5.9 mg/kg BW 胃灌次單（n=5）豬便糞DHR-S[32]、RSV-3-S’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV 20與250 mgRSV或250 mgRSV充補次單）（n=23人堿椒胡mg[33]、RSV-3-G、RSV-3-S RSV周22續(xù)，持、25 mg/kg/d 5）（n=10鼠大[34]、、DHR-3-S、DHR、RSV-3-S、RSV-S-G、RSV-diG’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV飼于加添；40 mg/kg/d 150 mg/kg胃灌次單）（n=3～20鼠小、DHR-S-G’-G、DHR-4、DHR-3-G’-S DHR-4月個3續(xù)，持料[24]’-diS，4、RSV-3、RSV-3-S、RSV-3-G RSV 10 mg/kg胃灌次單）（n=3鼠小[35]、RSV-’-diG，4、RSV-3，5-diG、RSV-3、RSV-3-S’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV 200 mg充補次單）（n=10人、DHR-S-G、DHR-S、DHR-G、DHR’-S-G、RSV-4 3-S-G[25]、、DHR-S-G、DHR-diG、DHR-S、DHR-S、DHR、RSV-S-G、RSV-G、RSV-S RSV周4續(xù)），持數(shù)分量（質(zhì)0.05%加添料飼）（n=10鼠小、LUN-G、LUN-S LUN[36]、、RSV-3-S’-S、RSV-4’-G、cis-RSV-4、cis-RSV-3-G’-G、RSV-4 RSV-3-G，酒萄葡精酒去或酒萄葡252 mL用飲天每）（n=59人、、DHR-G1、DHR’-diS，4、RSV-3、RSV-S-G、cis-RSV-3-S’-S cis-RSV-4周4續(xù)持、DHR-S-G、DHR-S2、DHR-S1 DHR-G2[37]、RSV-S-G、RSV-G RSV物取提根杖虎、4 mg/kg 2充補次單）（n=6鼠大、睛、眼臟五[34]、、DHR-3-S、DHR、RSV-3-S、RSV-S-G、RSV-diG’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV飼于加添、40 mg/kg/d 150 mg/kg胃灌次單）（n=3～20鼠小道腸胃、DHR-S-G’-G、DHR-4、DHR-3-G’-S DHR-4月個3續(xù)，持料[24]RSV、RSV-3-G、RSV-3-S、RSV-3，4’-diS 10 mg/kg 胃灌次單（n=3）鼠小[25]、、LUN、DHR-S-G、DHR-diG、DHR-S、DHR、RSV-S-G、RSV-G、RSV-S RSV周4續(xù)），持數(shù)分量（質(zhì)0.05%加添料飼）（n=10鼠小、LUN-G LUN-S[38]、RSV-3-S’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV 100 mg次，每次3充補）（n=35人，苷酸醛糖萄葡二，5--3醇蘆藜白為，5-diG，RSV-3苷酸醛糖萄葡二-醇蘆藜白為，RSV-diG鹽酸硫三醇-蘆藜白為，RSV-triS醇蘆藜白式順為均，cis-RSV醇蘆藜白式反為均RSV的中：表注酸硫-3-醇蘆藜白氫二為，DHR-3-S苷酸醛糖萄葡基酸硫-4'-醇蘆藜白為，RSV-4'-S-G苷酸醛糖萄葡基酸硫-3-醇蘆藜白為，RSV-3-S-G苷酸醛糖萄葡二，4'--3醇蘆藜白為，4'-diG RSV-3，DHR-S1-2苷酸醛糖萄葡-醇蘆藜白氫二為，DHR-G2-1苷酸醛糖萄葡-醇蘆藜白氫二為，DHR-G1苷酸醛糖萄葡-4'-醇蘆藜白氫二為，DHR-4'-G鹽酸硫醇-4'-蘆藜白氫二為，DHR-4'-S鹽。-2鹽酸硫醇-蘆藜白氫二為，DHR-S2鹽-1酸硫-醇蘆藜白氫二為

3 白藜蘆醇調(diào)節(jié)脂代謝的作用機制

圖2 白藜蘆醇的吸收與代謝[25]Fig.2 Absorption and metabolism of resveratrol[25]

2006年，Lagouge 等[39]的研究首次表明RSV對肥胖有改善作用。截至目前，關(guān)于RSV 改善代謝類疾病的研究取得很大進展，近15年相關(guān)代表性研究如表3所示[40-42]。體外和體內(nèi)研究表明RSV改善肥胖的作用機理主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)脂代謝及脂肪因子分泌、刺激機體產(chǎn)熱、抗炎及調(diào)節(jié)腸道菌群4 個方面。

獻文考[49][44][45][47][50][52][62][70][83][87][46][81][58][40][90][91][91][48]。醇固膽參白蛋究研制機的胖肥善改醇蘆藜白3表Study on the mechanism of resveratrol improving obesity Table 3 果效式方預干數(shù)體個謝代脂節(jié)，調(diào)路通AMPK/SIRT1/PPARγ活激取獲水，飲周，8 58～121 20 μmol/L性變肪脂肝善，改集聚滴脂少，減ATF6化酰乙，脫達表SIRT1活激胃，灌，30 d 400 mg/kg/d 5達表因基成合脂等、FAS、ACC、SREBP-1C PPARγ中織組肪脂及量含醇固膽低降加添料，飼，60 d 300 mg/kg BW/d 7達表、MCAD CPT1A酶化氧肪脂加，增達表、SCD1 FAS酶成合肪脂低降胃，灌周，16 300 mg/kg/d 10成合脂制，抑達表CPT1A及PPARγ加，增達表miR-10b和miR-107低降加添料，飼周，16 0.4%10亂紊謝代脂善，改達表因PPARα 基調(diào)上并平水化基m6A 甲臟肝低降加添料，飼，9 周料400 mg/kg 飼276 或6達表因基熱產(chǎn)激，刺達表FNDC5及SIRT1中肪脂下皮加增加添料，飼周，8 400 mg/kg 8 CIDEA和TMEM26因基化色棕及PRDM16白蛋化色棕加，增達表Sirt1肪脂睪附活激加添料，飼周，12 4 g/kgdiet或2 10達表的胖肥善，改潤浸胞細噬巨及癥炎解，緩達表因CCR2 基WAT 中加增加添料，飼400 mg/kg/d，18 周200 或10證，F(xiàn)MT量白蛋的，UCP1，PPARγ PGC-1α了加，增達表白蛋Sirt1中肪脂膜腹激刺RSV加添料，飼周，8 0.4%RSV 7中其與參群菌道腸明性變肪脂肝善，改路通PKA/AMPK/PPARα活激胃，灌周，8 100 mg/kg BW/d 10及性整完障屏腸善，改達表因基白蛋接連密緊調(diào)，上達表因CB2 基CB1 及腸結(jié)了低降胃，灌100 mg/kg BW/d，6 周500 或10。癥炎抗抵素瘦善，改量含p-STAT3腦丘下了加，增素瘦了低降RSV加添料，飼，30 d 30 mg/kg BW/d 6～7，TNF-α，IL-6 ALT了低，降A(chǔ)MPK/Sirt1/PGC-1α活，激率謝代的時眠睡息休了低降，30 d 150 mg/d 11積面胞細肪脂小，減成生脂進，促路Wnt，Notch 通了調(diào)下150 mg/d，30 d 11固膽白蛋脂度密低和醇固膽總液血了加增量劑，高果效善改有沒征合綜謝代對量劑低周，16 150 mg/d或1 000 66～74量含醇響影有沒性感敏素島胰，對量含HbA1c白蛋紅血化糖中液血了低降RSV月個，6 150 mg/d 20益有征合綜謝代，對量，HDL-c，VLDL-c 含醇固膽總中液血了加增月250 mg/d，3 個12脂度密低極為，VLDL-c醇固膽白蛋脂度密高為，HDL-c酶氨轉(zhuǎn)丙谷為，ALT 2體受素麻大性源內(nèi)為，CB2 1體受素麻大性源內(nèi)為，CB1植移菌糞為，F(xiàn)MT 6子因錄轉(zhuǎn)化象對究研魚馬斑鼠小鼠大群人活為：ATF6注

3.1 調(diào)節(jié)脂代謝及脂肪因子分泌

脂代謝主要包括甘油、脂肪酸、磷脂、膽固醇及血漿脂蛋白等代謝過程[43]。RSV 通過促進脂肪酸β 氧化[44]，抑制脂肪酸及脂肪合成[45]，減少體內(nèi)脂肪聚集，改善肥胖。體外實驗中，Huang 等[46]發(fā)現(xiàn)RSV 通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα及PPARγ），抑制巨噬細胞脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白1（fatty acid transport protein 1，F(xiàn)ATP1） 的基因表達，進而減少自由脂肪酸攝入及甘油三酯聚集。體內(nèi)實驗中，Wang 等[47]研究表明補充RSV 抑制了肥胖小鼠附睪脂肪中脂合成相關(guān)酶，如：脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（Stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）的基因表達，促進了脂肪氧化相關(guān)酶，如：肉毒堿棕櫚酸?；D(zhuǎn)移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A，CPT1A） 及中鏈乙酰輔酶A 脫氫酶（mediumchain Acyl-CoA dehydrogenase，MCAD） 的基因表達，增強了脂肪氧化并抑制脂肪合成，進而改善小鼠肥胖。同時，臨床試驗結(jié)果表明RSV 能影響脂代謝。例如，Timmers 等[40]選取11 名肥胖患者進行隨機雙盲試驗，持續(xù)30 d 給干預組補充150 mg/d RSV，結(jié)果顯示RSV 激活肌肉中AMPK/SIRT1/PGC-1α 通路，改善了肌肉線粒體以脂肪酸為底物的呼吸作用，降低了血液中甘油三酯及炎癥因子水平。Jorge 等[48]給13 名肥胖患者連續(xù)3 個月補充250 mg/d 的RSV，并輔助適當?shù)腻憻?，結(jié)果表明RSV 提高了血液中總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇及尿素的含量。

關(guān)于RSV 調(diào)控脂代謝機制的研究中，目前較為成熟的作用通路是腺苷酸活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）/脫乙?；?（sirtuin-1，SIRT1）通路[44，46]。Ran 等[49]發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚中RSV 通過AMPK/SIRT1/PPARγ 通路調(diào)節(jié)脂代謝，進而降低了血液總膽固醇和甘油三酯含量，減輕體重。隨著表觀遺傳學研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)miRNA[50-51]、m6A 甲基化[52]及去甲基化核因子E2 相關(guān)因子2（nuclearfactor erythroid 2 relatedfactor 2，Nrf2）信號[53]等表觀遺傳修飾也參與了脂代謝調(diào)控，抑制脂質(zhì)聚集。在高糖處理的HepG2細胞中，RSV 降低了miR-107 和miR-10b 表達，增加了PPARγ 及CPT-1a 基因表達，抑制脂合成并改善肝脂肪變性[50]。Wu 等[52]的研究表明RSV 降低了肥胖小鼠肝臟中m6A 甲基化水平，增加PPARα 基因表達，進而改善脂代謝紊亂。同時，生物鐘基因Bmal1 的激活[54]及線粒體三磷酸腺苷酶家族蛋白3（ATPase family AAA domain-containing protein，ATA3）[55]也參與了RSV 改善脂代謝。在脂肪酸誘導的脂肪變性HepG2 細胞中，RSV 通過增加Bmal1 基因表達降低FAS 及固醇調(diào)解原件結(jié)合蛋白-1C（sterol regulatory element binding protein-1C，SREBP-1C）的表達，恢復了脂代謝紊亂。

脂肪因子是脂肪組織分泌的一類蛋白質(zhì)，以自分泌或旁分泌的方式維持能量代謝穩(wěn)態(tài)。常見的脂肪因子有：瘦素、脂連素、抵抗素、成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）及纖連蛋白域包含蛋白5（fibronectin domain contains protein 5，F(xiàn)NDC5）等[56]。RSV 改善肥胖與脂肪因子有關(guān)，一方面，RSV 能改善肥胖引起的瘦素抵抗；另一方面，RSV 通過增加FGF21 和FNDC5 的含量調(diào)節(jié)脂代謝，刺激機體產(chǎn)熱，進而改善肥胖。瘦素抵抗是指在肥胖狀態(tài)下，血液中瘦素含量增加，受體敏感性下降，無法發(fā)揮抑制食欲及刺激能量消耗的作用[57]。研究表明，RSV 不僅通過增加磷酸化信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子3（phosphorylated signal transducer and activator of transcription-3，p-STAT3）含量改善下丘腦瘦素抵抗[58]，還通過增加肝臟[59]和肌肉[60]中瘦素受體含量，降低脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激[60]，改善周圍組織的瘦素抵抗。Li 等[61]給肥胖小鼠補充RSV 后激活肝臟中SIRT1 表達，上調(diào)FGF21 含量，進而增加脂肪酸氧化基因表達，減輕體重。Andrade 等[62]的研究表明RSV 通過激活肥胖小鼠皮下脂肪的SIRT1，促進FNDC5 含量增加，上調(diào)脂肪產(chǎn)熱基因表達，促進機體產(chǎn)熱并改善肥胖。

3.2 刺激機體產(chǎn)熱

哺乳動物的棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT） 含有大量的線粒體及解偶聯(lián)蛋白1（un-coupling protein 1，UCP1）[63]，能消耗多余的熱量，減輕體重。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中線粒體含量較少，當WAT 細胞合成更多線粒體及表達UCP1 時，其產(chǎn)熱量增加，該過程稱為WAT 棕色化[64]。除了低溫、運動等外部刺激外，RSV 等多酚類物質(zhì)也能刺激BAT 產(chǎn)熱及誘導WAT 棕色化[65]。Wang 等[66]發(fā)現(xiàn)在體外腹股溝白色脂肪細胞和肥胖小鼠BAT[67]中，RSV 能上調(diào)PR 結(jié)構(gòu)域 16（PR domain containing 16，PRDM16）、UCP1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-r-coactivator 1α，PGC1α） 等棕色脂肪標志物來誘導WAT 棕色化，降低WAT 質(zhì)量，緩解肥胖。Serrano 等[68]的研究表明，在哺乳期給小鼠補充RSV，成年后其WAT 中棕色化基因Slc27a1 及Prdm16 表達高于對照組。目前，關(guān)于RSV 刺激BAT 產(chǎn)熱及誘導WAT 棕色化的機理方面，研究較多的是AMPK/SIRT1/PGC1α 通路[62，69]。研究者主要采用抑制劑[67]及RNA 干擾[69]驗證AMPK 和SIRT1在該通路中的作用。Li 等[70]的研究表明RSV 刺激肥胖小鼠棕色化基因表達與Sirt1 有關(guān)，當采用腺病毒載體表達shRNA 手段抑制Sirt1 蛋白表達后，附睪脂肪中棕色化蛋白PRDM16 及棕色化基因TMEM26 和CIDEA 的表達上調(diào)消失。同時，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）[71]及石膽酸[72]也與RSV 刺激機體產(chǎn)熱有關(guān)。體外試驗表明，RSV 通過激活mTOR 誘導3T3L1 脂肪細胞棕色化[71]。在db/db 小鼠中，RSV 處理增加了血液及糞便中石膽酸含量，石膽酸激活受體G 蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5），進 而 上 調(diào)UCP1 蛋白表達激活BAT 并促進WAT 棕色化，提高肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[72]。此外，Serrano 等[73]發(fā)現(xiàn)RSV 刺激WAT 棕色化與性別有關(guān)，在生命早期補充RSV 能增加成年雄鼠的WAT 棕色化，而對雌鼠沒有效果。

3.3 抗炎作用

肥胖的發(fā)生過程中伴隨著長期的低度炎癥[74]。肥胖狀態(tài)下腸屏障功能受損，革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖透過破損腸屏障進入體循環(huán)，進而激活免疫系統(tǒng)釋放炎性細胞因子，引起系統(tǒng)性慢性炎癥[75]。許多研究表明RSV 具有抗炎作用[76]。在體外培養(yǎng)的脂肪細胞中，RSV 抑制炎癥因子白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8（interleukin-8，IL-8）及單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達[77]。在動物模型中，Jimenez 等[78]發(fā)現(xiàn)RSV 降低了恒河猴白色脂肪組織中核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）的磷酸化水平，進而抑制了炎癥因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）及脂連素的表達。目前的研究表明RSV 抗炎的機理主要有改善腸屏障和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。一方面，RSV 能上調(diào)腸道表面緊密連接蛋白（Occludin）、密封蛋白（Claudin）、胞質(zhì)緊密粘連蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）[79]和腸道黏液中上皮細胞膜結(jié)合黏液素（mucin，MUC）、腸三葉因子3（intestinal trefoil factor，TFF3）[80]的表達，改善腸道物理屏障和化學屏障完整性，減輕機體的內(nèi)毒素血癥及炎癥反應，改善小鼠的胰島素抵抗及相關(guān)代謝類疾病。同時，RSV 改善腸屏障完整性與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有關(guān)，Chen等[81]的研究表明給肥胖大鼠補充RSV，降低了腸道中大麻素受體1 的mRNA 水平，進而增加了腸道緊密連接蛋白的基因表達，改善了非酒精性脂肪肝。此外，RSV 通過抑制脂肪組織中SIRT1[82]及CC 趨化因子受體2（CC chemokine receptor type 2，CCR2）[83]表達緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及巨噬細胞浸潤，減輕炎癥。Ding 等[83]發(fā)現(xiàn)RSV 顯著降低了肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪中CCR2 及炎癥因子MCP-1、TNF-α和IL-6 的基因表達，減少巨噬細胞浸潤和炎癥反應，最終改善糖代謝及肥胖。

3.4 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群作為人體的虛擬器官，不僅與肥胖、糖尿病、心血管疾病等多種代謝類疾病相關(guān)，而且是治療這些疾病的重要靶點[84]。RSV 作為益生元，與腸道菌群互相作用，改善肥胖。一方面，腸道菌群能代謝RSV。研究表明，人源腸道菌Slackiaequolifaciens、Adlercreutziaequolifaciens[18]及動物源腸道菌Eggerthellalenta ATCC 43055[85]將RSV 轉(zhuǎn)化為DHR。另外，RSV 能直接影響腸道菌群組成，通過調(diào)節(jié)腸道菌群間接改善肥胖。RSV 能上調(diào)肥胖小鼠異桿菌屬（Allobaculum），擬桿菌屬（Bacteroids），布勞特氏菌屬（Blautia）及Parabacteroids菌屬的豐度，下調(diào)脫硫弧菌屬（Desulfovibrio），Lachnospiraceae_NK4A316_group 菌屬，另枝菌屬（Alistipes），變形桿菌屬（Proteobacteria），Turicibacteraceae 菌屬及Moryella 菌屬的豐度[82-83，86]。研究者用抗生素干擾及糞菌移植的手段處理小鼠，發(fā)現(xiàn)RSV 通過調(diào)節(jié)腸道菌群刺激機體產(chǎn)熱[87]，調(diào)節(jié)脂代謝[88]及發(fā)揮抗炎作用[89]，進而改善肥胖。Liao 等[87]將補充RSV 小鼠的糞便菌懸液灌胃給偽無菌小鼠，刺激了偽無菌小鼠的腹膜脂肪中Sirt1表達，增加了PGC-1α，PPARγ，UCP1 的蛋白含量，使機體產(chǎn)熱增加。

圖3 白藜蘆醇在脂肪組織、結(jié)腸及肝臟中調(diào)節(jié)肥胖Fig.3 Resveratrol mediated regulation of obesity in adipose tissue，colon and liver

4 結(jié)語

本文從RSV 的性質(zhì)、代謝及改善肥胖的作用機理出發(fā)，對相關(guān)研究進行總結(jié)。RSV 改善肥胖的作用機理主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)脂代謝、刺激機體產(chǎn)熱、抗炎及調(diào)節(jié)腸道菌群等方面。盡管對于RSV 改善肥胖的研究雖已取得很大進展，但仍存在很多問題亟待解決。例如：1）RSV 的生物利用度低，在血液中檢測到的RSV 僅占攝入的1%～8%，無法解釋RSV 對肥胖的保護作用。2）RSV 的干預時間、劑量及處理對象的性別可能對RSV 的減肥作用有不同影響?；谝陨蠁栴}，研究者應關(guān)注RSV的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的分布及其生物活性，同時考慮試驗對象性別、RSV 的干預時間及劑量是否會影響RSV 的減肥效果，從而進一步解釋RSV 改善肥胖的作用機制，為RSV 的實際應用場景提供更多試驗和理論依據(jù)。