血清YKL-40、DKK1水平預測原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后研究①

喬彬彬，郝玉蘭，郭寶寧，王朝坤

(商丘市立醫(yī)院腫瘤科 ，河南 商丘476100)

經(jīng)導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是原發(fā)性肝癌非外科手術治療的首選方法，可通過栓塞劑栓塞腫瘤供血動脈，使腫瘤組織出現(xiàn)缺血性壞死，從而達到治療的目的[1]。但部分患者術后可能會出現(xiàn)腫瘤細胞肝內(nèi)轉移、疾病復發(fā)等不良預后狀況，會加重患者病情，縮短其生存時間[2]。因此，積極尋找可以評估原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后情況的指標十分必要。血清YKL-40是一種分泌型糖蛋白，可參與血管生成、細胞外基質重建，是細胞生長與腫瘤侵襲轉移的標志物[3]。血清分泌型蛋白Dickkopf-1(DKK1)是Dickkopf基因家族的一員，可參與腫瘤細胞的生長、增殖、遷移與凋亡等過程[4]。因此，推測血清YKL-40、DKK1水平對原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后情況具有一定預測價值。鑒于此，本研究旨在探討血清YKL-40、DKK1水平預測原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后的價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，采用前瞻性隨機試驗方法，選擇2017-05～2020-04于我院接受收治TACE治療的80例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，患者家屬均簽署知情同意書。納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[5]中相關診斷標準；②可耐受TACE治療的患者；③首次接受TACE治療的患者。排除標準：①癌細胞發(fā)生全身廣泛轉移的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③既往存在肝臟手術史的患者；④存在出血傾向的患者。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療預后評估與分組方法：所有患者均接受TACE治療，術后隨訪6個月，觀察患者疾病復發(fā)及腫瘤肝內(nèi)轉移情況，將疾病復發(fā)或腫瘤肝內(nèi)轉移患者納入預后不良組，將疾病未復發(fā)或腫瘤肝未出現(xiàn)內(nèi)轉移患者納入預后良好組。

1.2.2 血清YKL-40、DKK1水平測定：于患者行TACE前取其靜脈血3～5mL，以3000r/min，離心10min，采用全自動生化分析儀(濟南華天恒達科技有限公司，型號：HD-F2600)測定血清YKL-40、DKK1水平。

1.2.3 基線資料：設計基線資料調查表，調查患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位(左葉、右葉、兩葉)、腫瘤分期(Ⅱ期、Ⅲ期)、血清YKL-40、DKK1水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后情況

術后6個月，80例患者中預后不良23例，占28.75%，預后良好57例，占71.25%。

2.2 TACE治療不同預后原發(fā)性肝癌患者的基線資料比較

預后不良組患者血清YKL-40、DKK1水平高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間其他資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 TACE治療不同預后原發(fā)性肝癌患者的基線資料比較

2.3 血清YKL-40、DKK1水平預測原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后的價值

將原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后情況作為因變量(1=預后不良，0=預后良好)，將血清YKL-40、DKK1水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線結果顯示，血清YKL-40、DKK1單獨及聯(lián)合預測原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后不良的AUC分別為0.847、0.850、0.863，均有一定預測價值。見表2。

表2 血清YKL-40、DKK1水平預測原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后的價值

3 討論

原發(fā)性肝癌患者早期無明顯癥狀，多數(shù)患者確診時已到達中晚期，錯過外科手術最佳治療時間，只能采用非手術方法進行治療[6]。TACE是臨床常用非手術方法，具有較好治療效果，但術后復發(fā)及轉移仍是影響患者遠期療效的重要因素。因此，尋求有效指標評估原發(fā)性肝癌患者TACE治療后預后情況至關重要。

血清YKL-40是巨噬細胞、軟骨細胞、腫瘤細胞等多種細胞分泌的炎癥標志物，是構成腫瘤形成、生長微環(huán)境的重要因子；血清DKK1是Wnt信號轉導通路中重要的分泌型調節(jié)因子，而Wnt信號通路又與腫瘤細胞生長、轉化及侵襲轉移密切相關[7,8]。因此，推測血清YKL-40、DKK1水平與原發(fā)性肝癌TACE治療后預后情況具有一定關系。本研究結果顯示，預后不良組患者血清YKL-40、DKK1水平高于預后良好組，初步提示了血清YKL-40、DKK1水平可預測原發(fā)性肝癌TACE治療后預后情況。分析原因在于，血清YKL-40可促進血管平滑肌細胞遷徙，增加其與瘤旁間質的黏附活性，從而促進腫瘤血管的生成與浸潤轉移[9]。此外，YKL-40還能激活三磷酸激酶、蛋白激酶信號通路的途徑，使調控細胞分裂的蛋白激酶磷酸化，產(chǎn)生大量的增殖信號調控腫瘤細胞增殖、分化，促進腫瘤周圍成纖維細胞生長，重塑細胞外基質，從而抑制腫瘤細胞凋亡，刺激血管形成，進而促進腫瘤細胞侵襲，造成疾病復發(fā)[10]。因此，原發(fā)性肝癌患者血清YKL-40水平過高會增加其治療后癌細胞轉移、疾病復發(fā)等預后不良狀況發(fā)生風險。血清DKK1是Wnt信號傳導通路的拮抗劑，可與LRP5/6及跨膜受體Krm1及Krm2相結合，使Wnt卷曲蛋白無法與Wnt形成三聚體復合物，從而抑制Wnt信號通路，促進Wnt信號通路中β-catenin蛋白質產(chǎn)生降解，進而降低T細胞調控因子的表達，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖、分化、轉移，造成疾病復發(fā)與轉移[11,12]。因此，當原發(fā)性肝癌患者血清DKK1水平過高時，TACE治療后癌細胞轉移、復發(fā)風險較高。進一步研究繪制ROC曲線結果顯示，血清YKL-40、DKK1單獨及聯(lián)合預測原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后不良的AUC分別為0.847、0.850、0.863，均有一定預測價值，因而臨床可通過測定血清YKL-40、DKK1水平來預測原發(fā)性肝癌TACE治療預后不良發(fā)生風險。

綜上所述，血清YKL-40、DKK1在原發(fā)性肝癌TACE治療后預后不良患者體內(nèi)呈高表達，臨床可通過檢測血清YKL-40、DKK1水平對原發(fā)性肝癌患者TACE治療預后情況進行預測。