超聲引導(dǎo)經(jīng)皮微波消融≤5 cm乳腺癌的中期療效

羅艷春，戴宇晴，劉思思，韓治宇，于曉玲，劉方義，張 晶，程志剛，梁 萍，于 杰

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心介入超聲科，北京100853

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高（占癌癥病例總數(shù)的30%），死亡率第2的癌癥［1］。外科手術(shù)治療一直是乳腺癌的首選治療方法，但部分老年患者因嚴(yán)重的合并癥或身體狀況較差而無法耐受外科手術(shù)，以及部分年輕患者有美容和保乳的需求，因而衍生了影像引導(dǎo)下經(jīng)皮消融治療乳腺癌的技術(shù)［2］。各種消融技術(shù)已在小乳腺癌治療中應(yīng)用，包括射頻消融、冷凍消融、激光消融、高強度聚焦超聲和微波消融［3-6］（MWA）。與手術(shù)相比，消融治療具有住院時間短、美容效果好、并發(fā)癥發(fā)生低等優(yōu)勢，尤其適合無法耐受外科手術(shù)的老年患者。

與其它熱消融技術(shù)相比，微波消融具有更高的熱效率、更大的消融體積和更短的消融時間，并通過主動加熱來提高瘤內(nèi)溫度的優(yōu)勢［7-8］，目前該在肝癌、腎癌等治療較為成熟，在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的條件下可獲得與根治性手術(shù)切除相當(dāng)?shù)寞熜?，而并發(fā)癥發(fā)生率更低［9-12］。近年來，乳腺癌熱消融治療研究逐漸增多，既往研究報道，乳腺癌接受熱消融治療后，行乳腺切除術(shù)并行病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示多數(shù)病灶可達到完全凝固性壞死［7］，且乳腺癌壞死率隨著微波劑量的增加而增高［13］。已有研究證實熱消融對較小的乳腺癌結(jié)節(jié)（尤其≤2 cm）的乳腺癌具有較好的療效［7,14-15］。然而，消融治療較大的乳腺癌病灶的療效尚不明確。此外，既往的研究多關(guān)注治療后即刻或短期內(nèi)的技術(shù)有效性率，尚缺乏較長時間隨訪的結(jié)果，目前少量射頻和冷凍消融治療乳腺癌小樣本的研究，隨訪1年結(jié)果提示熱消融具有較好的安全性及耐受性［16-17］，MWA治療乳腺癌的中期療效尚未見報道。本研究旨在探討MWA治療較大的乳腺癌結(jié)節(jié)（≤5 cm）并隨訪較長時間（中位隨訪時間29.2月），分析該技術(shù)的有效率及安全性，為臨床診療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年1月～2020年12月連續(xù)收治的42例接受MWA治療的患者。每位患者均簽署書面知情同意書，治療計劃經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均為住院治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性；病理學(xué)確診為浸潤性導(dǎo)管癌；腫瘤直徑≤5 cm；腫瘤在影像學(xué)及查體檢查中未累及乳頭、乳暈、皮膚和胸??；超聲引導(dǎo)下腫瘤輪廓清晰可見。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦或哺乳期患者；影像學(xué)檢查懷疑多灶性或廣泛的浸潤性導(dǎo)管癌；微波消融后行手術(shù)切除。最終共納入42 例患者的68 個病灶，患者年齡29～90（63.7±14.4）歲，患者一般資料（表1）。

表1 患者的一般資料Tab.1 General characteristics for patients in the study group［n(%)］

1.2 術(shù)前評估

術(shù)前通過常規(guī)超聲、超聲造影和增強核磁來評估腫瘤的大小、位置、數(shù)量以及是否毗鄰皮膚、胸壁和乳暈。所有乳腺原位病灶及可疑的（基于超聲造影和增強核磁）前哨淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)在術(shù)前經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢進行病理學(xué)診斷。

1.3 治療

對于無法耐受外科手術(shù)或有微創(chuàng)治療傾向的乳腺癌患者經(jīng)多學(xué)科會診專家討論后，建議行MWA治療。

1.3.1 超聲引導(dǎo)下微波消融 采用GE LOGIQ E9超聲儀和9.0-5.0 MHz凸陣多頻轉(zhuǎn)換探頭進行引導(dǎo)穿刺。微波消融儀（KY-2000，南京康友公司）使用頻率2450 MHz。消融針采用長10 cm直徑1.6 mm（16 G），發(fā)射尖端長度3 mm和5 mm。所有MWA由2名資深臨床醫(yī)生（15年消融經(jīng)驗）在超聲引導(dǎo)下進行，患者在局部麻醉下取仰臥位或側(cè)臥位，在病灶周圍皮下注射2%利多卡因和1%羅哌卡因（1∶1）的混合物進行局部麻醉。當(dāng)病灶與皮膚、胸壁和乳腺的距離＜5 mm時，通過注射20～100 mL生理鹽水到病灶與皮膚、胸壁或乳暈之間部位，實現(xiàn)空間分離以避免熱損傷。之后，消融針沿病灶長軸進行消融，所有病灶消融均在實時超聲引導(dǎo)下進行，固定消融和移動消融結(jié)合，所有患者僅使用1根消融針。對于每個消融針尖端部位，微波發(fā)射的持續(xù)時間為10～30 s，輸出功率為20或30 W，具體取決于病灶與皮膚之間的距離,消融持續(xù)到高回聲區(qū)完全覆蓋整個腫瘤和周圍至少5 mm的實質(zhì)。在消融區(qū)域的皮膚表面放置一個冰袋，以防止在消融期間任何皮膚燒傷。

1.3.2 淋巴結(jié)的處理 消融前通過超聲、超聲造影及增強核磁評估淋巴結(jié)狀態(tài)，所有可疑的前哨淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)均在超聲引導(dǎo)下經(jīng)核心針活檢（16 G，Bard，Tempe，Ariz）。超聲造影和增強核磁均未發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)時，經(jīng)皮活檢1例前哨淋巴結(jié)，以驗證良性診斷。當(dāng)確診有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，行MWA治療。

1.4 隨訪及影像學(xué)評估

術(shù)后1～3 d分別行常規(guī)超聲、超聲造影及增強核磁檢查，評估消融效果。常規(guī)超聲的復(fù)查頻率為：第1年每3月1次，之后每6月1次；超聲造影或增強核磁的復(fù)查頻率為每6月1次；當(dāng)常規(guī)超聲檢查發(fā)現(xiàn)有可疑病變時及時行超聲造影、增強核磁檢查或穿刺活檢進一步確診。

主要結(jié)局指標(biāo)是腫瘤進展(包括局部復(fù)發(fā)、同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移)。預(yù)定的次要結(jié)局指標(biāo)是總生存、術(shù)后并發(fā)癥和美容滿意度。美容滿意度根據(jù)術(shù)后患者皮膚紋理、色素沉著和瘢痕等因素分為非常滿意、較滿意、一般和不滿意4個等級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Empower（R）軟件進行統(tǒng)計分析病例腫瘤特征和治療參數(shù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計數(shù)資料以n（%）表示。采用Kaplan-Meier法評估腫瘤進展情況。因腫瘤進展僅3例所以未進行Cox單因素和多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后結(jié)果

病灶直徑2.5±1.2 cm。其中病灶臨近乳頭4個（4/68，5.9%）、臨近皮膚4個（4/68，5.9%）、臨近胸壁8個（8/68，11.8%）。共進行48次消融治療，60個腫瘤實現(xiàn)1次完全消融，8個腫瘤2次消融，其中有10例患者進行了淋巴結(jié)消融，共33個（表2）。微波消融術(shù)后局部放射治療和全身輔助治療情況（表3）。

表2 消融參數(shù)Tab.2 Ablation parameters

表3 輔助治療Tab.3 Adjuvant treatment［n(%)］

所有患者術(shù)后在增強核磁或超聲造影的療效評估下技術(shù)成功率100%（圖1）。中位隨訪時間29.2月（5.0～70.5月），無失訪。2例患者增強核磁提示消融區(qū)疑似腫瘤進展，但病理活檢為陰性。3例患者發(fā)生經(jīng)病理證實的腫瘤進展，1、3、5年的腫瘤進展率分別為2.8%、7.6%和15.4%（圖2）。未出現(xiàn)因乳腺癌而死亡的患者，全因死亡2例。1名90歲患者在微波消融后42月診斷為局部復(fù)發(fā)（1/42,2.4%），這位患者拒絕術(shù)后所有輔助性治療，于術(shù)后48月死于肺心病。1名53歲患者因患有再生障礙性貧血病史十余年且血小板偏低無法手術(shù)在微波消融術(shù)后11月經(jīng)穿刺活檢證實為同側(cè)腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)；在我科行二次微波消融后無腫瘤進展。1名51歲低分化癌患者因合并癥多而無法耐受外科手術(shù)，于消融術(shù)后29月發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后聯(lián)合放療和化療治療。另外1名患者術(shù)后5月因心臟驟停死亡（表4）。

表4 術(shù)后結(jié)果Tab.4 Postoperative outcomes

圖1 64歲女性右乳浸潤導(dǎo)管腺癌Fig.1 A 64-year old woman with invasive ductal carcinoma of the right breast.

圖2 腫瘤進展的KM曲線Fig.2 Kaplan-Meier curve of tumor progression Tumor progression rate The 1,3,5-year 2.8%,7.6%,15.4%.

2.2 并發(fā)癥和美容滿意度

所有患者術(shù)后均無嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有1例患者發(fā)生皮膚輕微燙傷。40位（40/42，95.2%）患者對美容滿意度評價為非常滿意，2位（2/42，4.8%）患者對美容滿意度評價為較滿意。

3 討論

以微波消融技術(shù)為代表的熱消融技術(shù)在乳腺癌的治療過程中具有獨特的優(yōu)勢［2］。本研究通過對較大的樣本量（42例患者共68個病灶）乳腺癌經(jīng)微波消融后，隨訪較長時間（中位隨訪時間29.2月），結(jié)果顯示技術(shù)有效率為100%，僅3例患者發(fā)生經(jīng)病理證實的腫瘤進展，1、3、5年的腫瘤進展率分別為2.8%、7.6%和15.4%。

既往研究證實微波消融對較小的結(jié)節(jié)具有較好的療效［7,14］，但對于較大的乳腺癌病灶的療效尚不明確。本次研究重點關(guān)注較大的乳腺癌病灶，其中2.0～5.0 cm的占51.5%（35/68）。這些患者多數(shù)由于高齡或合并其它疾病失去手術(shù)機會或拒絕手術(shù)治療，其中47.5%患者年齡≥65歲（20/42），＜65歲的22例患者中有9例（9/42，21.4%）因合并其它疾病失去手術(shù)機會。研究結(jié)果顯示，即便多數(shù)患者消融治療后因為各種原因未能接受輔助治療，中位隨訪29月期間，僅3例發(fā)生了腫瘤進展，僅1例患者在治療后42月局部復(fù)發(fā)，為我院消融的第1例乳腺癌（病灶最大直徑1.1 cm），由于經(jīng)驗尚淺，初次消融較為保守，所以局部復(fù)發(fā)可能是由于學(xué)習(xí)曲線的問題。1例三陰性乳腺癌患者由于不能耐受輔助治療于術(shù)后11 月發(fā)生同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行二次MWA治療后無腫瘤進展。本研究結(jié)果提示，微波消融治療對于較大的乳腺癌結(jié)節(jié)，可獲得較高的技術(shù)成功率，且較長期的隨訪可維持較低的腫瘤進展率，獲得較好的療效。

文獻報道微波消融治療乳腺癌具有較高的安全性，總的并發(fā)癥發(fā)生率為4%（95%CI:1%～17%），主要包括治療過程中輕微疼痛、皮膚燒傷，以及乳頭回縮、脂肪液化、乳房硬塊等，其中皮膚損傷是最常見的并發(fā)癥，消融前在腫瘤周圍注射利多卡因生理鹽水形成隔離帶，術(shù)后及時使用冰袋冷敷消融區(qū)，可有效降低皮膚熱損傷率［18］。本研究中僅1例因腫瘤臨近乳頭和皮膚，退針過程中皮膚輕微燙傷，于15 d后自行緩解，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

目前消融治療乳腺癌最核心的問題是評估腫瘤的完全消融率［15］。既往研究對乳腺癌的射頻消融術(shù)后手術(shù)切除進行了分析，并證實了腫瘤完全消融率較高，從80%到100%不等［19］。在沒有消融后手術(shù)切除的情況下，研究發(fā)現(xiàn)對于＜2 cm的乳腺癌射頻消融術(shù)取得了滿意的療效［20］，但對≥2 cm的乳腺癌預(yù)后較差。MWA消融具有較高的熱效率和使腫瘤完全失活的潛力。既往初步結(jié)果顯示，顯微鏡檢查證實經(jīng)MWA術(shù)后，＜3.0 cm的乳腺癌腫瘤95%能實現(xiàn)完全壞死［7］；然而除了＜3 cm的乳腺癌患者，老年患者因腫瘤不可切除、生長周期長，腫瘤相對較大，這類患者迫切需要低侵襲性技術(shù)的治療，因此我們團隊開展微波消融治療≤5 cm乳腺癌的療效觀察，特別是觀察MWA術(shù)后未做手術(shù)切除的長久療效。

本研究中，消融方法的改進和操作流程的規(guī)范化為乳腺癌消融的較好的療效提供了保障。首先，我們采用移動消融與固定消融相結(jié)合的方式，保證安全邊界＞1 cm，實現(xiàn)了完全根除腫瘤的潛力，而增強核磁和超聲造影是評價療效的關(guān)鍵影像［21］，這些技術(shù)環(huán)節(jié)推動了微波消融療效的可靠。其次，治療前通過前哨淋巴結(jié)活檢確定合適的治療方案和策略。前哨淋巴結(jié)活檢作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療方法，已被證實是評估臨床淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者淋巴結(jié)狀態(tài)的有效方法［22-23］。乳腺癌的MWA可能阻塞到腋窩的前哨淋巴管，特別是位于側(cè)上區(qū)的腫瘤［24］。本研究所有患者都進行了前哨淋巴結(jié)活檢，發(fā)現(xiàn)有10例患者前哨淋巴結(jié)陽性，其中7例腫瘤位于側(cè)上區(qū)。在中位隨訪29.2月中尚無前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，僅有1例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。我們認為，準(zhǔn)確消融而不消融過多的正常乳腺組織可能有助于獲得如此高的成功率，需要進一步大樣本量的研究來證實我們的結(jié)果

本研究有一定的局限性：首先，這是一項單中心回顧性分析，可能會導(dǎo)致對結(jié)果的偏倚，多中心前瞻性的大規(guī)模的研究亟需開展；第二，MWA作為一種微創(chuàng)治療方式，術(shù)后瘤內(nèi)和瘤周滅活情況無法通過手術(shù)病理進行評估。我們通過行增強核磁和超聲造影來提高診斷的準(zhǔn)確性，這尚需為將來影像評估消融療效的成熟化積累經(jīng)驗。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA治療乳腺癌的腫瘤控制中期療效令人滿意，具有美容效果好、并發(fā)癥發(fā)生率低和患者耐受好等優(yōu)勢。MWA作為一種美觀、低侵襲性的治療方法，為早期腫瘤和失去手術(shù)機會的老年患者提供了新的治療選擇。