冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向溶栓聯(lián)合PCI對(duì)老年急性ST段抬高型心肌梗死預(yù)后的影響

陳曉敏，葛廣豪，馬江偉，曹華，張立，劉化進(jìn)，楊立國，張瓊，喬增勇

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是冠心病的急危重癥表現(xiàn)，發(fā)病率高，老年人預(yù)后更差[1-2]。STEMI再灌注治療方法包括靜脈溶栓和直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)，直接PCI是目前早期再灌注治療最合理、最有效的方法。但是，伴隨再灌注治療的再灌注損傷、無復(fù)流或慢血流仍然制約著冠心病治療領(lǐng)域的進(jìn)展，老年患者一旦發(fā)生無復(fù)流或慢血流，預(yù)后更差[3]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)小劑量逆向應(yīng)用溶栓藥可以由遠(yuǎn)及近相對(duì)緩慢溶解血栓并逐步開通閉塞血管，達(dá)到逐步再灌注的目的，可以有效減少無復(fù)流及再灌注損傷的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)更高效的心肌再灌注[4]。注射用重組人尿激酶原(普佑克)是新一代溶栓藥物，關(guān)于普佑克冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向溶栓聯(lián)合直接PCI對(duì)老年STEMI患者的療效未見報(bào)道，現(xiàn)觀察普佑克逆向溶栓對(duì)老年急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后的影響，為改善老年STEMI患者預(yù)后，優(yōu)化老年STEMI的再灌注治療提供可行性依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年9月—2021年9月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院心內(nèi)科急診PCI治療老年急性ST段抬高型心肌梗死患者120例，男66例，女54例，年齡60～75歲，急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019) ”[5]，所有符合條件的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為直接PCI組(A組，球囊擴(kuò)張+支架植入)，血栓抽吸+PCI組(B組，血栓抽吸+球囊擴(kuò)張+支架植入)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向溶栓+PCI術(shù)組(C組，冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向應(yīng)用普佑克+球囊擴(kuò)張+支架植入)，各40例。3組患者性別、 年齡、吸煙、糖尿病史、高血壓史、既往心肌梗死、PCI史等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審批準(zhǔn)號(hào) 2020-KY-09)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組STEMI患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60～75歲；(2)持續(xù)性胸痛>30 min；(3)心電圖相鄰>2個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.1 mV(胸前導(dǎo)聯(lián)0.2 mV)；(4)心肌壞死標(biāo)志物(cTnI)升高超過正常值5倍；(5)發(fā)病時(shí)間<12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡<60歲或>75歲；(2)具有冠狀動(dòng)脈造影或PCI的禁忌證，如對(duì)造影劑過敏、嚴(yán)重出血傾向者；(3)肝、腎功能異?；蚋文I臟疾病史；(4)惡性腫瘤，預(yù)期壽命<1年；(5)急性感染及心肺功能不全；(6)血液系統(tǒng)疾病患者；(7)不愿意參加臨床研究者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因梗死相關(guān)動(dòng)脈病變嚴(yán)重鈣化或極度迂曲，抽吸導(dǎo)管或逆向溶栓微導(dǎo)管不能通過病變者；(2)冠狀動(dòng)脈造影提示梗死相關(guān)血管未發(fā)生完全閉塞者。

1.3 治療方法 行急診PCI術(shù)前患者常規(guī)嚼服阿司匹林300 mg、替格瑞洛(倍林達(dá))180 mg，阿托伐他汀40 mg,經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行冠狀動(dòng)脈造影檢查，橈動(dòng)脈穿刺成功后予肝素100 U/kg，確定梗死相關(guān)血管(IRA)。直接PCI：工作導(dǎo)絲通過閉塞病變到達(dá)遠(yuǎn)端血管后，應(yīng)用預(yù)擴(kuò)球囊擴(kuò)張閉塞病變，根據(jù)病變血管直徑植入支架；血栓抽吸+PCI：工作導(dǎo)絲通過閉塞病變到達(dá)遠(yuǎn)端血管后，將抽吸導(dǎo)管送至閉塞端以遠(yuǎn)1～2 cm處，負(fù)壓抽吸3次，根據(jù)血管是否開通選擇是否預(yù)擴(kuò)球囊擴(kuò)張，最后根據(jù)病變血管直徑植入支架;冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向溶栓：將普佑克(天士力生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))20 mg和生理鹽水20 ml混合，工作導(dǎo)絲通過梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈病變后，應(yīng)用延長(zhǎng)導(dǎo)絲，沿導(dǎo)絲推送Finecross微導(dǎo)管至閉塞端以遠(yuǎn)1～2 cm處，撤出導(dǎo)絲，用配好普佑克與生理鹽水的注射器連接微導(dǎo)管，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢推注，一次性全部注射，持續(xù)時(shí)間約5 min，再用10 ml生理鹽水推注1次，撤出微導(dǎo)管，根據(jù)血管是否開通選擇是否應(yīng)用預(yù)擴(kuò)球囊擴(kuò)張，逆向溶栓總時(shí)間不超過10 min。除非患者有TIMI 0級(jí)血流發(fā)生，否則不行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入替羅非班或維拉帕米治療，所有患者術(shù)后送至CCU，給予常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療及對(duì)癥處理，術(shù)后低分子肝素皮下注射3 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 觀察記錄術(shù)中相關(guān)參數(shù)：記錄術(shù)中冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)、罪犯血管、置入支架數(shù)、門球時(shí)間等。

1.4.2 靶血管灌注及心肌組織灌注情況：包括靶血管TIMI血流分級(jí)、2 h內(nèi)ST段回降率(STR)、校正的TIMI幀數(shù)(corrected TIMI frame count,CTFC)、無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率。由2位獨(dú)立于本研究有經(jīng)驗(yàn)的心臟介入醫(yī)師仔細(xì)閱讀手術(shù)光盤后確定CTFC及無復(fù)流發(fā)生率。無復(fù)流或慢血流定義為干預(yù)后TIMI血流分級(jí)0～2級(jí)。

1.4.3 住院期間cTnI、BNP峰值、LVEF值及TIMI出血發(fā)生率：PCI術(shù)后即刻、12 h、24 h、48 h、72 h和1周分別抽取外周靜脈血檢測(cè)cTnI及BNP水平，1周后行心臟超聲心動(dòng)圖檢查檢測(cè)LVEF，記錄出血發(fā)生情況。TIMI出血定義：(1)TIMI大出血，顱內(nèi)出血或臨床明顯的出血征象，伴血紅蛋白下降>50 g/L(或血細(xì)胞比容下降>15%)；(2)TIMI小出血，臨床明顯的出血征象，伴隨血紅蛋白下降30～50 g/L(或血細(xì)胞比容下降9%～15%)；(3)臨床上無出血事件，未達(dá)到大出血或小出血診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.4 隨訪情況：隨訪1個(gè)月,觀察患者主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率(包括心源性死亡、非致死性再發(fā)心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、嚴(yán)重心力衰竭再次住院等)。

2 結(jié) 果

2.1 3組術(shù)中參數(shù)及術(shù)后TIMI分級(jí)比較 3組患者冠狀動(dòng)脈特點(diǎn)、罪犯血管、置入支架數(shù)、門球時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組支架置入術(shù)后TIMI 3 級(jí)比率顯著高于A、B組(P<0.05)，無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率(17.5%)低于A組(35.00%)、B組(30.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率低于A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3組均無TIMI 0級(jí)發(fā)生，見表2。

表2 3組STEMI患者術(shù)中參數(shù)及術(shù)后TIMI分級(jí)比較

2.2 3組術(shù)后即刻CTFC、STR≥50%比例和cTnI、BNP術(shù)后峰值比較 與A、B組比較，C組術(shù)后STR≥50%的比率顯著升高，術(shù)后CTFC、cTnI、BNP水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，A、B組上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組STEMI患者術(shù)后即刻CTFC、STR≥50%比例和cTnI、BNP術(shù)后峰值比較

2.3 3組術(shù)后出血情況比較 3組患者住院期間均無TIMI大出血事件發(fā)生；A、B、C組發(fā)生心源性TIMI小出血事件發(fā)生率分別為2.5%(1/40)、2.5%(1/40)、5.0%(2/40)，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.450,P=0.240)。

2.4 3組PCI術(shù)后1周cTnI、BNP、LVEF比較 術(shù)后1周，與A、B組比較，C組患者cTnI、BNP水平降低, LVEF升高(P<0.05)，A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組STEMI患者PCI術(shù)后1周cTnI、BNP和LVEF水平比較

2.5 隨訪情況 3組均隨訪1個(gè)月，均無非心源性死亡、再發(fā)心肌梗死及靶血管再次血運(yùn)重建事件發(fā)生；A、B、C組心源性死亡發(fā)生率分別為2.5%(1/40)、5.0%(2/40)、2.5%(1/40)，3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.560,P=0.210)；心力衰竭再住院發(fā)生率分別為12.5%(5/40)、10.0%(4/40)、2.5%(1/40)，C組發(fā)生率低于A、B組(χ2=3.270,P=0.040)；LVEF分別為(56.53±3.42)%、(58.84±4.31)%、(60.19±5.39)% ，C組明顯高于A、B組(F=3.560,P=0.030)。

3 討 論

隨著社會(huì)老齡化程度的加劇，冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)在老年人群中的發(fā)病率仍居高不下，STEMI是急性冠狀動(dòng)脈疾病最危重的臨床表現(xiàn)之一[6]，嚴(yán)重威脅著老年人的健康。使用溶栓藥物或PCI是再灌注治療的有效方法[7-9]。然而PCI術(shù)中支架放置或球囊擴(kuò)張后有發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞和微血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，影響心肌水平的灌注，心肌灌注欠佳是STEMI 患者PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10-12]。

STEMI 發(fā)病原因多為冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛，在此基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈持續(xù)、完全閉塞，最終引起心肌缺血性壞死。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓骨架最初為破裂的富含脂核的粥樣斑塊或破裂斑塊激活的血小板，血小板附著于損傷的內(nèi)皮處，早期形成的纖維素加速血小板活化，持續(xù)中段的血流激活凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，大量紅細(xì)胞和炎性細(xì)胞聚集在纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中形成穩(wěn)固的血栓。研究表明，罪犯血管內(nèi)的血栓通常從近端生長(zhǎng)到遠(yuǎn)端，而血栓的遠(yuǎn)端多為紅色血栓，逆向溶栓利用了血栓形成的這一特征，可以精確地作用于血栓負(fù)荷最重的位置，并最大限度地溶解現(xiàn)有的血栓，更有效地清除血栓負(fù)荷[13]。逆向溶栓的特點(diǎn)：(1)清除血栓更徹底；(2)憑借化學(xué)作用溶栓形成“逐步再灌注”的過程，取代了血栓抽吸術(shù)靠物理作用迅速開通閉塞血管的“突然再灌注”過程，有效減少了再灌注損傷的發(fā)生[14]。

重組人尿激酶原(普佑克)是我國第三代溶栓藥物，為單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是雙鏈尿激酶的前體，主要通過激活與血栓纖維蛋白Y/E 片段結(jié)合的纖溶酶原來實(shí)現(xiàn)溶栓作用。普佑克進(jìn)入血液后與吸附在血栓纖維蛋白上面的纖溶酶原結(jié)合，進(jìn)而使血栓纖維蛋白部分溶解。血栓纖維蛋白部分溶解后，會(huì)暴露其E-片段，E-片段促發(fā)普佑克發(fā)生級(jí)聯(lián)放大作用，迅速激活結(jié)合在該片段上的纖溶酶原，使普佑克活性增加500 倍，達(dá)到特異性的局部溶栓效果。普佑克優(yōu)于尿激酶的安全性與此特點(diǎn)有關(guān)，它不直接激活血液中的纖溶酶原，從而避免引起全身性的出血、細(xì)胞毒性及凝血系統(tǒng)過敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)[15-16]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用普佑克，劑量較外周靜脈應(yīng)用少，更安全[17-18]。

本研究顯示，對(duì)于老年STEMI患者，先經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)逆向給予普佑克可以達(dá)到溶栓的效果，聯(lián)合PCI可以開通梗死相關(guān)血管，改善遠(yuǎn)端微循環(huán)的灌注，降低無復(fù)流的發(fā)生，提高心肌水平的灌注，最大程度地挽救心肌，改善老年急性心肌梗死患者的短期預(yù)后，安全性好，可以在臨床上推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳曉敏：資料搜集整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文撰寫；葛廣豪:設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文修改;馬江偉、曹華、張立、劉化進(jìn):實(shí)施研究過程;楊立國、張瓊:實(shí)施研究過程，資料搜集整理;喬增勇:提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核