抑瘤素M在膿毒癥診斷及預(yù)后評估中的作用

包志遠(yuǎn)， 李從圣， 張 琳， 胡承志， 宋秋鳴， 武道榮

膿毒癥是由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙[1]。膿毒癥是全世界范圍內(nèi)感染致死的最主要原因，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。據(jù)統(tǒng)計，全球膿毒癥的總體發(fā)病率在每年3000萬例，2017年全球4890萬膿毒癥患者中，有1100萬患者死亡[3-4]。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)的發(fā)展，但膿毒癥的病死率仍高達(dá)30%～40%[4]。而膿毒癥早期干預(yù)可以顯著降低膿毒癥患者住院病死率[5]，因此，早診斷、早治療對于膿毒癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。

抑瘤素 M(oncostatin M， OSM) 是白細(xì)胞介素-6 (IL-6) 細(xì)胞因子家族的成員[6]，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生[7]。在IL-6家族成員中，OSM可通過2種受體發(fā)出信號：1型受體是白血病抑制因子受體β和膜糖蛋白130的復(fù)合體；2型受體則是OSM受體β鏈和膜糖蛋白130的復(fù)合體[8]。因此，OSM在抗炎、代謝功能、再生和造血方面具有多種其他 IL-6 家族細(xì)胞因子不具備的獨特作用[9]。研究表明，OSM與骨髓炎[10]、哮喘[11]、中樞神經(jīng)炎癥性疾病[12]、細(xì)菌性肺炎[13-14]等多種疾病有關(guān)。但OSM在膿毒癥的診斷及預(yù)后中的作用還沒有得到詳細(xì)的闡述，本文將探討OSM在膿毒癥診斷及預(yù)后評估中的作用。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 采取前瞻性隊列研究，選擇2020年9月至2021年8月合肥市第一人民醫(yī)院急診、急診ICU及綜合ICU新發(fā)膿毒患者41例為實驗對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年制定的膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)，感染或高度懷疑感染并SOFA評分≥2分即可診斷膿毒癥[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者或家屬非自愿參加本研究；②年齡<18周歲；③入院24 h內(nèi)死亡或不足24 h；④孕產(chǎn)婦；⑤合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)及免疫缺陷疾?。虎奕朐呵笆褂每股丶盎紘?yán)重心、肝、腎疾??；⑦正在使用抗凝劑或激素。根據(jù)實驗分為膿毒癥組及膿毒性休克組(充分液體復(fù)蘇后仍需使用血管升壓藥維持血壓≥65 mm Hg或血乳酸>2 mmol/L)[1]。選取同期健康體檢中心年齡、性別相似的健康者40人為對照組。本研究由醫(yī)院倫理委員會審批通過[倫研批第2019(21)號]。

1.2臨床資料 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、白細(xì)胞、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白和IL-6等相關(guān)信息，計算患者入院時急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)及序貫器官衰竭評分(SOFA)，觀察時間設(shè)定為28 d，根據(jù)患者的生存情況分為生存組和死亡組。

1.3血清OSM檢測 在患者入院后1 h內(nèi)采集外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝，3000 r/min離心5 min，取上層血清于EP管中，-80 ℃冰箱內(nèi)保存，避免反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定患者血清中OSM水平，OSM試劑盒由江蘇晶美生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料 對照組、膿毒癥組和膿毒性休克組年齡、性別構(gòu)成比等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，膿毒癥組、膿毒性休克組患者血清OSM水平均高于對照組(Z分別為-2.819、-4.425，P<0.05)。膿毒癥組與膿毒性休克組血清OSM比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.556，P<0.05)。見表1。

表1 實驗組和對照組一般資料、血清OSM水平比較

2.2血清OSM對膿毒癥的診斷效能 計算各個坐標(biāo)約登指數(shù)，可以確定血清OSM約登指數(shù)最大時，其截斷值為52.85 pg/mL，此截斷值對診斷膿毒癥的敏感度63.4%，特異度80.5%，ROC曲線下面積為0.785(95%CI0.688，0.882)。見圖1。

2.3膿毒癥預(yù)后效能分析 死亡組和生存組PCT、IL-6、APACHEⅡ評分、SOFA評分、OSM差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 死亡組和生存組相關(guān)指標(biāo)比較

2.4ROC曲線分析各指標(biāo)對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測價值 根據(jù)ROC曲線分析顯示，IL-6預(yù)測膿毒癥預(yù)后最佳，敏感度為85.7%，特異度為80.0%，其次為SOFA評分和血清OSM。見圖2、表3。

表3 各指標(biāo)預(yù)測膿毒癥預(yù)后ROC分析

2.5預(yù)后危險因素 以膿毒癥患者是否生存(生存=0，死亡=1)、生存時間為因變量，以IL-6、SOFA評分、OSM等為自變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示IL-6、SOFA評分和血清OSM為膿毒癥預(yù)后的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 膿毒癥預(yù)后危險因素分析

2.6生存曲線分析 生存分析顯示，血清OSM>65.55 pg/mL膿毒癥患者28 d病死率高于血清OSM≤65.55 pg/mL的膿毒癥患者(P<0.001)。見圖3。

3 討論

膿毒癥作為常見的急危重癥之一，因發(fā)病的隱匿性和病情進(jìn)展的迅速性，使其成為威脅人類健康主要原因之一。目前，膿毒癥因無特異性臨床表現(xiàn)，在早期診斷上尚無明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但膿毒癥的早識別、早治療可以降低患者病死率。臨床上常見的指標(biāo)，如白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白雖能明顯反映出機體感染，但其特異性較差，非細(xì)菌性感染時也會升高。因此，尋找敏感度、特異度高的生物標(biāo)志物一直是膿毒癥研究的重要方向。

OSM因其抑制A375黑色素瘤細(xì)胞生長的能力而得名[15]，作為IL-6細(xì)胞因子家族的一員，OSM在炎癥、組織損傷等方面具有多種作用。既往研究表明，OSM在骨髓炎[10]、哮喘[11]、中樞神經(jīng)炎癥性疾病[12]、細(xì)菌性肺炎[14]和炎癥性腸病[16]等多種炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。同時有研究[17]表明，OSM可調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子如 IL-6的產(chǎn)生，促進(jìn)其在炎癥發(fā)揮作用。由于OSM在全身炎癥反應(yīng)中的作用，OSM可能在膿毒癥的炎癥信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。但是，目前關(guān)于OSM在膿毒癥中的作用相關(guān)研究較少，僅部分研究表明OSM在膿毒性休克的患者也可以檢測到明顯升高[18]。OSM基因表達(dá)也在膿毒癥早期明顯上升[19]，雖然OSM在膿毒癥中的具體機制目前尚未完全清晰，但OSM與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清OSM在健康者、膿毒癥患者及膿毒性休克患者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且在膿毒癥患者中明顯升高。結(jié)合ROC曲線分析，OSM對膿毒癥診斷的敏感度和特異度分別為63.4%、80.5%，表明血清OSM水平可能對膿毒癥診斷具有一定的價值。與此同時，可以觀察到膿毒性休克組血清OSM水平較膿毒癥組升高，這提示高血清OSM水平可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Pothoven等[20]研究表明，低濃度OSM水平可以發(fā)揮機體保護(hù)作用，控制炎癥的發(fā)生和發(fā)展，而高濃度OSM水平作用卻相反，不僅促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，而且破壞機體原有的屏障功能。本研究的結(jié)果與其一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，死亡組血清OSM水平明顯高于生存組。Cox回歸分析顯示，血清OSM為膿毒癥預(yù)后的危險因素，且血清OSM>65.55 pg/mL患者28 d病死率明顯高于血清OSM<65.55 pg/mL患者，這可能與高水平血清OSM可以加重患者組織損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)等作用相關(guān)。因此OSM可作為預(yù)測膿毒癥預(yù)后的標(biāo)志物。

綜上所述，血清OSM對膿毒癥診斷具有一定的價值，OSM作為膿毒癥預(yù)后的危險因素，對膿毒癥的嚴(yán)重程度及預(yù)后具有提示和預(yù)測作用。