經(jīng)鼻高流量氧療在急危重癥患者中成功應用的早期影響因素分析

牛亞芳， 種 萌， 馬 鑫， 董小榮， 馬 莉

急危重癥患者的呼吸支持是重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU)醫(yī)生工作的重中之重，有效的呼吸支持方式能夠改善氧合，緩解癥狀，減少呼吸做功，降低插管率，從而改善患者預后。臨床最常采用的供氧方式是面罩或鼻導管吸氧法，比較適用于病情較輕的患者；而這兩種方法對急危重癥患者治療效果非常有限。在ICU中，低氧血癥或呼吸衰竭患者經(jīng)常需要機械通氣，然而長時間使用呼吸機可造成患者支氣管痙攣、肺泡和氣道損傷、肺部感染等并發(fā)癥，導致患者ICU住院時間及總住院時間延長、病死率升高[1]。

經(jīng)鼻高流量氧療(high-flow nasal cannula oxygen therapy， HFNC)是指一種具有相對恒定吸氧濃度(21%～100%)、恒定溫度(31～37 ℃)和濕度的高流量(8～80 L/min)吸入氣體的治療方式,可以促進氣體交換，改善氧合，緩解呼吸困難癥狀，同時還增加患者舒適性及依存性[2]。近年來在成人ICU中應用越來越廣泛。因此，本研究旨在通過分析HFNC應用成功的早期影響因素，期望為臨床早期、正確應用HFNC，減少有創(chuàng)機械通氣提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性收集蘭州大學第二醫(yī)院急診ICU(emergency intensive care unit, EICU)2017年1月1日至2020年12月31日收治后立即使用HFNC患者的電子病例資料。根據(jù)最終的呼吸支持方式將患者分為HFNC組(HFNC成功組)和機械通氣組(入院后予以HFNC治療，因氧合維持欠佳，最終調(diào)整為機械通氣，為HFNC失敗組)，具體操作標準需要結(jié)合臨床醫(yī)生的判斷；再將HFNC組根據(jù)臨床結(jié)局分為生存組和死亡組。納入標準：①年齡≥18歲；②入院24 h內(nèi)使用HFNC；③氧合指數(shù)[氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)]<300 mm Hg。排除標準：①年齡<18歲；②住院時間≤48 h；③PaO2/FiO2≥300 mm Hg；④入院即刻進行機械通氣；⑤各項實驗室指標不完善；以上滿足任何一項均可排除。本研究通過蘭州大學第二醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：2021A-554)。

1.2研究數(shù)據(jù)收集 性別、年齡、原發(fā)疾病[肺部重癥感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)、創(chuàng)傷、膿毒癥、終末期腎病、冠心病、腦血管疾病、活動期癌癥等]、入院生命體征[體溫、呼吸頻率(RR)、心率、平均動脈壓]、入住EICU 24 h之內(nèi)(一般為入住EICU的第1次血氣分析)檢測的血氣指標[pH值、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、堿剩余(BE)、碳酸氫根(HCO3-)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、陰離子間隙]、ROX指數(shù)(SpO2/FiO2比值除以RR)、ICU相關(guān)并發(fā)癥、ICU住院時間、醫(yī)院住院時間、臨床結(jié)局、急性生理學與慢性健康狀況評分 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ(APACHEⅡ)，入住EICU的FiO2，以及入住EICU后首次實驗室檢查結(jié)果降鈣素原(PCT)、血白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞比值(NE)、血鉀離子(K+)、血氯離子(Cl-)、血鈣離子(Ca2+)、血鈉離子(Na+)、入院即刻血糖。

2 結(jié)果

2.1所有患者一般資料及臨床特點

共收集入院后應用HFNC的患者509例，其中入院后即刻進行機械通氣的患者79例，總ICU住院時間≤48 h患者17例，年齡<18歲患者13例，實驗室指標缺失患者6例，PaO2/FiO2≥300 mm Hg患者18例，共133例患者被排除。最終納入患者共376例，其中男性255例(67.8%)，女性121例(32.2%)，年齡為60(49，72)歲。根據(jù)呼吸支持方式將患者分為HFNC組(n=209,55.6%)和最終氣管插管組(機械通氣組，n=167,44.4%)，其中HFNC組男性138例(66.0%)，女性71例(44.0%)；機械通氣組男性117例(70.0%)，女性50例(30.0%)。

兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HFNC組患者PCT、RR、FiO2、入院即刻血糖、APACHEⅡ評分均較低，脈搏血氧飽和度(SpO2)、ROX指數(shù)、氧合指數(shù)均較機械通氣組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者的原發(fā)疾病占比不同，在肺部重癥感染、AECOPD、冠心病等患者中，HENC組和機械通氣組患者占比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但創(chuàng)傷、膿毒癥患者中，機械通氣患者明顯比HFNC患者占比大，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 所有患者的一般資料及臨床數(shù)據(jù)比較

2.2HFNC組患者一般資料及臨床特點

將HFNC組患者(n=209)根據(jù)臨床結(jié)局分為生存組(n=177，84.7%)和死亡組(n=32，15.3%)，其中男性138例(66.0%)，女性71例(34.0%)，年齡為63(50,73)歲。從兩組患者數(shù)據(jù)可以看出，生存組患者更年輕，中位年齡為61(49，72)歲，RR、FiO2較低，SpO2、ROX指數(shù)、氧合指數(shù)、APACHEⅡ評分均較高，同時死亡組入院時患者體溫較生存組高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。雖然生存組患者的平均動脈壓較死亡組患者略低，且有統(tǒng)計學意義(P=0.046)，但均屬于正常值范圍內(nèi)。見表2。

表2 HFNC患者的一般資料及臨床數(shù)據(jù)比較

生存組中共有35例(16.7%)創(chuàng)傷患者入院時狀態(tài)均無意識喪失(Glasgow評分≥8分)，多為胸外傷伴有肺挫傷(28例，80%)。35例創(chuàng)傷患者中，有34例患者應用HFNC治療并成功改善了呼吸衰竭，最終患者好轉(zhuǎn)，成功轉(zhuǎn)到普通病房或好轉(zhuǎn)出院，且有統(tǒng)計學意義(P=0.047)。

2.3臨床結(jié)局及并發(fā)癥

HFNC組患者的中位ICU住院時間、中位總住院時間均較機械通氣組短，且醫(yī)院病死率較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。同時，HFNC組相關(guān)并發(fā)癥，如墜積性肺炎、深靜脈血栓形成、氣胸等均較機械通氣組少(P<0.05)；而兩組急性腎衰竭患者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 所有患者的臨床結(jié)局及相關(guān)并發(fā)癥分析

HFNC組患者中，與死亡組相比，生存組患者的總住院時間較長，中位住院時間為12(8，18)d，墜積性肺炎、深靜脈血栓形成較少(P<0.05)，但ICU住院時間無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 HFNC患者的臨床結(jié)局及相關(guān)并發(fā)癥分析

2.4影響HFNC應用成功的獨立影響因素

將單因素分析結(jié)果結(jié)合臨床經(jīng)驗，以HFNC是否應用為因變量，PCT、RR、FiO2、ROX指數(shù)、氧合指數(shù)、SpO2、入院即刻血糖、APACHEⅡ評分作為自變量，行二元Logistic回歸，結(jié)果顯示，RR、ROX指數(shù)、氧合指數(shù)、SpO2為HFNC應用成功的獨立影響因素。見表5。

表5 影響HFNC應用成功的獨立影響因素

建立COX回歸模型：Y=10.695+0.010×氧合指數(shù)+0.046×SpO2-0.220×RR-1.142×ROX指數(shù)，模型系數(shù)為Omnibus檢驗，χ2值為144.693，P<0.001。 將HFNC組單因素分析結(jié)果行二元Logistic回歸，結(jié)果顯示，APACHEⅡ評分為患者死亡的獨立危險因素，回歸系數(shù)為-0.304，Wald值為11.630，P值為0.001，OR(95%置信區(qū)間)為0.738(0.620，0.897)。

2.5對各獨立因素及回歸預測模型進行ROC曲線

2.5.1 ROX指數(shù) AUC為0.806(0.763，0.849)，敏感度為0.569，特異度為0.934，約登指數(shù)0.503，截斷值9.64，提示較高ROX指數(shù)對HFNC應用成功的預測效果較好，ROX指數(shù)越高，HFNC應用成功的概率越高，同樣較高的氧合指數(shù)及SpO2也對HFNC的成功應用起正性作用，但敏感度及特異度均不高。雖然RR及預測模型對HFNC應用也可起一定的作用，但是對HFNC應用失敗的預測效果更好。當RR>25次/min、預測模型值>0.88時，應用HFNC將會導致不良后果，應考慮應用更高級呼吸支持。見表6、圖1。

表6 各獨立影響因素對HFNC應用成功的預測效果評價

2.5.2 APACHEⅡ評分

AUC為0.856(0.798，0.914)，敏感度為0.906，特異度為0.712，截斷值為17分，提示APACHEⅡ評分對患者的臨床結(jié)局預測效果較好，APACHEⅡ評分越高，患者預后越差。見圖2。

同時將HFNC組患者根據(jù)APACHEⅡ評分分為三組，分別為APACHEⅡ評分<15分、APACHEⅡ評分15～25分、APACHEⅡ評分>25分，將三組占比例數(shù)進行分析，結(jié)果提示，APACHEⅡ評分<15分時應用HFNC，患者預后良好；APACHEⅡ評分>25分，應謹慎應用HFNC，更傾向于選擇機械通氣。見表7。

表7 HFNC患者不同亞組APACHEⅡ評分對患者預后的影響[n(%)]

3 討論

本研究為單中心、回顧性研究，共納入376例入住EICU后應用HFNC的患者，共分為HFNC組和機械通氣組，住院期間全程應用HFNC 209例患者的ICU住院時間、總住院時間均較機械通氣組短，醫(yī)院病死率也較低，ICU相關(guān)并發(fā)癥如墜積性肺炎、深靜脈血栓形成及氣胸等均較機械通氣組少(P<0.05)。

兩組患者在入院時的基線臨床數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但HFNC組患者的RR、FiO2、APACHEⅡ評分較低，而SpO2、ROX指數(shù)及氧合指數(shù)等較高，二元Logistic回歸結(jié)果提示，RR、ROX指數(shù)、氧合指數(shù)、SpO2為HFNC應用成功的獨立影響因素。其中RR、ROX指數(shù)對HFNC應用成功的影響作用較好，是較為重要的影響因素，通過各影響因素的ROC曲線表明，ROX指數(shù)對HFNC應用成功的預測效果強，相反RR及回歸預測模型可能對盡早應用機械通氣的預測效果更強。RR快，氧耗高，呼吸做功多，更容易引起呼吸肌疲勞，這可能為較高RR時更傾向于選擇機械通氣而不是HFNC的原因。

ROX指數(shù)作為一個近年來提出的預測HFNC應用成功的指標[3]，既往ROX指數(shù)多用于缺氧導致的呼吸事件患者[4]，本研究所納入病例中引起呼吸事件的病因更廣泛，但同樣取得了相似的結(jié)果，表示ROX指數(shù)不僅可用于缺氧導致的呼吸衰竭患者，可以嘗試在其他原因?qū)е碌男枰粑С只颊咧袘?，以此來提高HFNC的成功率。

HFNC與傳統(tǒng)氧療(continuous oxygen therapy， COT)相比，具有一定應用優(yōu)勢，可以為患者提供恒溫、恒濕、恒定吸氧濃度的高流量氣體，具備一定的呼氣末正壓(PEEP)效應，降低上氣道阻力及呼吸做功，減少因呼吸做功導致的機體能量消耗。與無創(chuàng)機械通氣相比，HFNC在維持患者氧合、減少二氧化碳潴留、糾正高碳酸血癥等的療效是相似的，但它可降低無創(chuàng)機械通氣相關(guān)并發(fā)癥(如胃腸道積氣、痰液干燥不易咳出及誤吸[5]等)。同時HFNC可能會降低有創(chuàng)機械通氣相關(guān)并發(fā)癥，如呼吸機相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia， VAP)、呼吸機相關(guān)性肺損傷(ventilation-induced lung injury， VILI)，如張力性氣胸、縱隔氣胸等，降低再次插管率[6]等。HFNC的應用，提高了患者的舒適性[2,7]，無需對患者行鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，減少長時間臥床，可以進行適當肢體活動，這在一定程度上可能會減少深靜脈血栓形成。本研究也證實，HFNC可能會降低深靜脈血栓形成風險。今后還需要更多的臨床研究來驗證該結(jié)論的可靠性。

HFNC最初是應用于新生兒呼吸窘迫、急性低氧血癥等疾病，并取得肯定結(jié)果[8]，近年來在成人患者中應用越來越廣泛。主要通過提供加溫、加濕氧氣避免氣道黏膜表面纖毛受損來保護分泌氣道[9]，沖刷生理無效腔、減少二氧化碳潴留、增加潮氣量[10]，具備一定的PEEP效應[11]，減低上氣道阻力和呼吸做功[12]等機制來為急危重癥患者帶來潛在效益。近年來，HFNC在成人低氧性呼吸衰竭[13]、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)[14]、高碳酸血癥[15]、急性心力衰竭[16]、心胸外科術(shù)后[17]、肺間質(zhì)纖維化[18-19]及創(chuàng)傷[20-21]等患者的呼吸支持管理中均取得積極結(jié)果，這也在一定程度上減輕該研究納入的患者因原發(fā)疾病不同而導致的結(jié)局偏移。

既往有研究比較了普通面罩氧療、HFNC、無創(chuàng)正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation, NPPV)三種呼吸支持方式對急性低氧性呼吸衰竭患者預后的影響[13]，結(jié)果顯示，HFNC組90 d生存率明顯高于普通氧療組及NPPV組；同時，對于氧合指數(shù)≤200 mm Hg的患者，HFNC組氣管插管率明顯低于普通氧療組及NPPV組，同時ICU病死率及90 d病死率均較低(P=0.006)。在本研究中，HFNC組患者的ICU住院時間、醫(yī)院住院時間及ICU病死率較機械通氣組低，但是，本研究數(shù)據(jù)缺乏對患者院外情況的繼續(xù)追蹤，缺乏對HFNC遠期預后的數(shù)據(jù)支持，將來可以觀察患者的90 d病死率，甚至更遠期的臨床結(jié)局。

一項關(guān)于ARDS單中心觀察性研究[14]顯示，相比常規(guī)氧療組，45例ARDS患者(PaO2/FiO2平均為137 mm Hg)給予HFNC能明顯改善氧合，且在日常護理之中，約25%患者的無創(chuàng)通氣支持治療為HFNC，最終結(jié)果是HFNC或許可以成為ARDS患者的一線治療方式。雖然本研究未能將合并有ARDS的患者數(shù)據(jù)獨立進行統(tǒng)計學分析，但是他們同樣取得了相似的效果。Lee等[17]的前瞻性臨床觀察試驗提出，與無創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation， NIV)相比，HFNC在治療伴有高碳酸血癥的呼吸衰竭患者中能維持患者氧合、降低患者PaCO2，且對患者的30 d病死率(P=0.845)和再插管率(P=0.857)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，HFNC似乎能達到與NIV相同的效果，或許可以作為NIV的替代治療；Carratalá Perales等[16]關(guān)于急性心力衰竭導致急性肺水腫的研究中，通過觀察血氣相關(guān)指標及臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在HFNC治療后呼吸困難程度、呼吸急促均較治療前明顯緩解，低氧血癥得以糾正；Wu等[17]的薈萃分析評估HFNC和COT對心胸外科手術(shù)后患者的影響，發(fā)現(xiàn)兩組均未發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，與COT相比，HFNC減少了呼吸支持及肺部相關(guān)并發(fā)癥，可考慮用于心胸外科術(shù)后患者的通氣支持等。HFNC在這些ICU常見疾病中均有較好的效益，這也是進行該項研究的主要依據(jù)。

納入本研究的患者絕大部分是由急診科門診直接收住ICU，在入住ICU之前一般沒有進行臨床干預，這在一定程度上肯定了研究結(jié)果的可靠性；但是也具有一定的局限性，患者應用HENC后的相關(guān)指標改變，以及患者有無口腔干燥、痰液干燥、腹脹等不適未能準確記錄；同時關(guān)于HFNC的參數(shù)設(shè)置多依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗來調(diào)節(jié)，沒有具體標準指標參考。在今后的研究中可能還需要擴大研究人群，進行多中心、前瞻性臨床試驗來指導臨床關(guān)于HFNC的應用。

目前，HFNC越來越多地應用于急危重癥患者，但并非所有患者均能從中獲益。入院時患者RR較慢、ROX指數(shù)較高、APACHEⅡ評分<15分時可選擇應用HFNC治療，在治療過程中應該嚴密觀察患者病情，當病情發(fā)生變化時，應及時做出調(diào)整，可減少ICU相關(guān)不良事件的發(fā)生。