婦科惡性腫瘤患者術(shù)后并發(fā)缺血性腦卒中的危險因素分析及其風(fēng)險預(yù)測模型的建立

王楠 張若溪 羅星 孟勝楠 李小平

摘要：目的：探討婦科惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)缺血性腦卒中的危險因素，并建立一個婦科惡性腫瘤術(shù)后腦卒中風(fēng)險預(yù)測的模型，意在指導(dǎo)婦科惡性腫瘤患者術(shù)后腦卒中的預(yù)防。方法：對168例婦科惡性腫瘤患者，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會腦血管疾病診治要點，將168例患者分為腦卒中組和非腦卒中組，排除高血壓、高血脂、糖尿病等一般高危因素后，對兩組患者的腫瘤標(biāo)志物（CA125）、D-二聚體濃度、惡性腫瘤分期、是否合并感染、術(shù)中是否應(yīng)用止血藥物等因素進行回歸分析。結(jié)果：腦卒中組中腫瘤標(biāo)志物濃度明顯高于非腦卒中組（P<0.05），腦卒中組分期明顯高于非腦卒中組（P<0.001），腦卒中組合并感染患者明顯多于非腦卒中組（P<0.05）。結(jié)論：婦科惡性腫瘤患者腫瘤標(biāo)志物和D-二聚體濃度高，腫瘤分期等級高，合并感染的患者，術(shù)中應(yīng)用止血藥物術(shù)后并發(fā)腦卒中的可能性大。聯(lián)合多個生物學(xué)標(biāo)記物和術(shù)中應(yīng)用止血藥多因素預(yù)測性診斷女性婦科腫瘤術(shù)后并發(fā)腦卒中的敏感性為87.27%，特異性為90.05%。

關(guān)鍵詞：婦科惡性腫瘤;缺血性腦卒中。

隨著社會的發(fā)展，婦科惡性腫瘤的發(fā)生率越來越高，已經(jīng)嚴重威脅到女性的健康與壽命。對于已有的研究表明：宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌患者的腦卒中發(fā)生率明顯升高【1-2】。腫瘤標(biāo)志物：CA125、CEA是婦科惡性腫瘤的特異性標(biāo)志物，其濃度對患者預(yù)后有指導(dǎo)意義【3-6】。C反應(yīng)蛋白（CRP）是反應(yīng)機體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。

本文旨在分析婦科惡性腫瘤患者中，對D二聚體濃度、術(shù)中是否使用止血藥、腫瘤標(biāo)志物濃度、腫瘤分期以及是否合并炎癥等是否是腦卒中的危險因素進行回顧分析，建立一個危險預(yù)測模型，對婦科惡性腫瘤患者術(shù)后對腦卒中的預(yù)防做指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2014年9月到2017年4月，于齊齊哈爾中醫(yī)院就診的婦科惡性腫瘤患者168例，其中卵巢癌54例，子宮內(nèi)膜癌60例，宮頸癌50例，其他4例。168例患者中，68例為腦卒中患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為我國急性缺血腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)【7】，以突然發(fā)生的肢體無力、麻木、言語不清等局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征，經(jīng)頭顱CT排除腦出血，MRI證實腦內(nèi)出現(xiàn)長T1、長T2及DWI高信號、并可以解釋新發(fā)癥狀的新發(fā)病灶。而且在發(fā)病的21d后再次MRI平掃和增強掃描證實前述腦內(nèi)病變符合腦梗死改變，無腦腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤依據(jù)的患者。并且排除腦出血、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膿腫、放射性腦病、腦炎及多發(fā)性硬化等顱內(nèi)有異常信號的疾病，以及顱內(nèi)始終無異常信號的患者。

1.2 研究方法 采用回顧性分析，對168位患者進行常規(guī)采集病史，包括糖尿病史、高血壓史和心梗、腦梗史、和腫瘤病理分期和常規(guī)實驗室檢查。術(shù)中做手術(shù)分期。以D-二聚體、CRP、腫瘤分期、腫瘤標(biāo)志物和術(shù)中是否應(yīng)用止血藥作為評判術(shù)后并發(fā)腦卒中的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件分析。計數(shù)資料以x ± s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)與百分比表示，采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。安全性評價：按卒中組和非卒中組分別描述治療后異常例數(shù)及所占比例。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進行描述，并對此比例進行連續(xù)校正χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。生物學(xué)標(biāo)記物的獨立預(yù)測因素采用單因素和多因素的logistic回歸分析。不同生物學(xué)指標(biāo)作為診斷方法的敏感性及特異性，統(tǒng)計學(xué)比較采用ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本信息：卒中組和非卒中組在年齡方面有統(tǒng)計學(xué)意義，卒中組年齡高于非卒中組（P〈0.05）。

2.2 實驗室檢查結(jié)果：

2.3 回歸分析

不同生物學(xué)標(biāo)志物的和術(shù)中應(yīng)用止血藥logistic回歸分析見下表，

2.4 婦科患者術(shù)后缺血腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型的建立

利用血液腫瘤標(biāo)志物、CRP、D-二聚體濃度和術(shù)中應(yīng)用止血藥這幾大危險因素做為診斷預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)擬合ROC曲線后，得出量值：腫瘤標(biāo)志物140μg/L，CRP76mg/L

D-二聚體為331μg/L。

3討論 研究顯示，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率越來越高。使得并發(fā)腦卒中的風(fēng)險顯著增加。眾所周知，早期婦科惡性腫瘤最有效的方法為手術(shù)切除。而術(shù)后并發(fā)腦卒中又成為威脅患者健康的危險因素。人們對于婦科惡性腫瘤并發(fā)腦梗的認識始于1988年，Cornoz報道了一例卵巢腺癌的患者，無高危因素，但是血液呈高凝狀態(tài)，而手術(shù)切除后高凝狀態(tài)消失。提示腫瘤可能通過使血液呈高凝狀態(tài)，從而并發(fā)腦?！?】。但是在Tsai的研究中，盡管宮頸癌患者做完手術(shù)后，與闌尾手術(shù)術(shù)后的對照組相比，腦梗的發(fā)生率依然顯著升高【1】。本研究中，卒中組和非卒中組，高血壓、糖尿病等一般卒中高危因素，在兩組間均無統(tǒng)計性差異。

本文旨在分析婦科惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)腦卒中的危險因素，并建立一個風(fēng)險預(yù)測模型，指導(dǎo)臨床工作。納入研究的危險因素分別有，腫瘤標(biāo)志物濃度、CRP、D-二聚體濃度、腫瘤分期、術(shù)中是否使用止血藥。在Jovin的研究中，惡性腫瘤的患者血液中CA-125的濃度顯著升高，而CA125蛋白是一種具有黏蛋白特性的腫瘤標(biāo)志物。而本實驗中腦梗組的CA125的濃度顯著高于非腦梗組，對于CA125的回歸分析OR值大于1，提示腫瘤細胞分泌CA125，造成了血液高凝狀態(tài)，提高了腦梗的發(fā)生率。

CRP是一種炎癥反應(yīng)相關(guān)蛋白，反映機體的損傷、炎癥感染。在腦梗組和非腦梗組中，前者CRP濃度顯著升高（P〈0.001）.婦科惡性腫瘤患者腫瘤細胞競爭營養(yǎng)，免疫系統(tǒng)下降，容易合并感染。合并細菌感染時，容易形成細菌栓子，引起急性腦梗。而腫瘤患者接受術(shù)前接受化療，容易引起血管內(nèi)皮的損傷，

尤其在血管分叉處，由于低剪切力，在血管內(nèi)皮受損后，更容易生成動脈斑塊，加重了腦梗的發(fā)生【9】。而機體免疫細胞釋放的炎癥因子，對動脈內(nèi)皮細胞也是一種損害【10】。而且回歸分析OR值大于1，也證明了CRP對于腦卒中的發(fā)生起到助推作用。

在對168位婦科惡性腫瘤的研究中，腦梗組的Ⅲ、Ⅳ期患者明顯高于Ⅰ、Ⅱ期（P〈0.001），說明晚期腫瘤術(shù)后更容易發(fā)生腦梗。晚期腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞數(shù)量級增高，分泌促凝物質(zhì)多，或許是晚期腫瘤術(shù)后更易發(fā)生腦梗的可能機制。另外晚期腫瘤術(shù)后，部分行局灶切除手術(shù)。殘余瘤增殖更加旺盛，分泌促凝物質(zhì)升高。而且也有研究表明，越是晚期腫瘤，術(shù)后發(fā)生靜脈栓塞的可能性越大【11】。

許多基礎(chǔ)和臨床研究表明，惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)腦梗與血液高凝狀態(tài)有關(guān)。血漿單位蛋白原和D-二聚體可作為婦科惡性腫瘤相關(guān)血液高凝狀態(tài)的指標(biāo)，血漿纖維蛋白原是重要的凝血因子，直接參與凝血過程，直接參與凝血過程，凝血途徑激活后，凝血酶將其裂解為纖維蛋白單體Ⅰ及纖維單體Ⅱ，纖維蛋白單體相互交聯(lián)，形成穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包饒其中，從而形成血栓【12】。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，經(jīng)纖溶酶水解作用下所生

成的一種特異降解產(chǎn)物，D-二聚體水平的升高反映繼發(fā)性纖溶活性的增強和凝血

酶的生成增多，標(biāo)志著機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，故其可以作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標(biāo)志物之一【13】。本研究結(jié)果表明，腦梗組的血液D-二聚體濃度較非腦梗組顯著升高（P〈0.001），回歸分析OR值也都大于1，說明D-二聚體的升高，促進了腦梗的發(fā)生。

婦科惡性腫瘤術(shù)中有出血，此時止血藥物在所難免。在本研究中，講術(shù)中是否應(yīng)用止血藥物也作為一個因素分析。在腦梗組中，術(shù)中應(yīng)用止血藥物比例顯著高于非腦梗組。可能與促進內(nèi)源性或者外源性凝血途徑，形成腦血管血栓有關(guān)。

綜上所述，血液中CA-125、D-二聚體、CRP的濃度，和腫瘤分期、術(shù)中是否應(yīng)用止血藥是婦科惡性腫瘤患者并發(fā)腦梗的危險因素。而用D-二聚體、CRP、腫瘤標(biāo)志物、術(shù)中應(yīng)用止血藥等作為婦科惡性腫瘤患者并發(fā)缺血性腦卒中的聯(lián)合預(yù)測診斷的特異性和敏感性均較高?？梢宰鳛轭A(yù)測風(fēng)險的模型。有研究報道，預(yù)防性運用抗凝藥物，可以減少惡性腫瘤術(shù)后的卒中發(fā)生。這從另外一個角度證實了，惡性腫瘤并發(fā)卒中的原因之一包含著血液的高凝狀態(tài)【14-15】。雖然目前惡性腫瘤是超早期腦梗溶栓治療的禁忌癥，但是已有研究表明，對于軀體惡性腫瘤并發(fā)腦梗的患者，對于rt-PA實施溶栓治療，其效果同正常腦?；颊忒熜o差別，而且患者出血的并發(fā)癥以及死亡率不增加【16-17】。這提示著溶栓療法對于惡性腫瘤并發(fā)腦梗有積極的作用，但是缺少進一步的基礎(chǔ)研究。

本研究初步證實聯(lián)合多個生物學(xué)標(biāo)記物初步應(yīng)用于預(yù)測婦科惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)缺血性腦卒中，操作方法簡易、預(yù)測結(jié)果有效。但同時本研究尚存在樣本量相對較小，婦科手術(shù)過程由多位術(shù)者實施，在手術(shù)時間、術(shù)式選擇等方面存在一定程度差異，可能對總體的預(yù)測產(chǎn)生一定的偏差，尚有待于隨機、平行、多中心及大樣本的臨床薈萃分析。

參考文獻

[1]. Tsai SJ，Huang YS，Tung CH，et al. Increased risk of ischemic stroke in cervical cancer patients： a nationwide population-based study[J]. Radiat Oncol，2013，8： 41.

[2] Zoller B， Ji J， Sundquist J， et al. Risk of hemorrhagic and ischemic stroke in patients with cancer： A nationwide follow-up study from Sweden[J].Eur J Cancer， 2012， 48： 1875-1883.

[3] 施偉，章英劍，蔣長英等。腫瘤相關(guān)抗原CA-125診斷卵巢上皮性癌的敏感性和對療效的觀察[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，1994， 29（1）：605.

[4] 丁垂德，李玉英. CA-125 RIMA在婦科臨床的應(yīng)用 [J] . 放射免疫學(xué)雜志， 1993， 6（2）：99.

[5] 陳鮮明，陳滌瑕. 卵巢腫瘤患者血清CA-125及CA 72-4的測定[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，中華婦產(chǎn)科雜志，1995，30（5）：300.

[6] 朱巍，張昌秋，丁九立等，血清CA-125 RIMA對526例良惡性疾病患者回顧性分析[J]. 放射性免疫學(xué)雜志. 1997， 10（6） ： 348.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議。各類腦血管疾病診斷要點[J]. 中華神經(jīng)雜志，1996，29（ 6） ： 379 -380.

[8] Cornuz J， Bogousslavsky J， Schapira M. Ischemic stroke as the presenting manifestation of localized systemic cancer[J]. Schweiz Arch Neurol Psychiatr， 1988， 139： 5-11.

[9] Daisuke Ando， Junpei Kobayashi， Hiroshi Kuroda， et al. Cancer –related stroke due to mural thrombus in the extracrarnial carotid artery[J]. Intern Med， 2016， 55， 1497-1499.

[10] Dammacco F， Vacca A， Procaccio P， et al， Cancer-related coagulopathy（Trousseau’s syndrome）： review of the literature and experience of a single center of internal medicine[J]. Cli Exp Med， 2013， 13（2）： 85-97.

[11] 徐琦，王悅，李藝等。婦科惡性腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞的高危因素分析[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2012， 21（5）： 337-341.

[12] Tennent GA， Brennan SO， Stangou AJ， et al. human plasma fibrinogen is synthesized in the liver[J]. Blood， 2007， 109（5）： 1971-1974.

[13] Lee AY， Julian JA， Levine MN， ea al. Clinical utility of a rapid whole-blood D-dimer assay in patients with cancer who present with suspected acute deep venous thrombosis[J]. Ann Intern Med， 1999， 131（6）： 417-423.

[14] Wharin C， Tagalakis V.Management of venous thromboembolism in cancer patients and the role of the new oral anticoagulants [J]. Blood Rev， 2014， 28（1） ： 1-8

[15] Den Exter P L， Kooiman J， Van Der Hulle T， et al. New anticoagulants in the treatment with cancer-associated venous thromboembolism[J]. Best prcat Res Clin Haematol， 2013， 26（2） ： 163-169.

[16] Graber. Nayak， and L. M. Deangelis， Use of recombinant tissue plasminogen activator in cancer patients with acute stroke[J]. J Neurooncol， 2012， 107： 571-573.

[17] Masrur S， Abdullah AR， Smith EE， et al. Risk of thrombolytic therapy for acute ischemic stroke in patients with current malignancy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2011， 20 ： 124-130.