我國復(fù)雜制劑開發(fā)難點(diǎn)及應(yīng)對策略探討

宋波 鄭嘯 石娟 操鋒

關(guān)鍵詞復(fù)雜制劑;藥用輔料;給藥器械;制藥設(shè)備;專利壁壘;仿制藥;創(chuàng)新

隨著國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局的變化，新分子實(shí)體藥物的探索發(fā)現(xiàn)越來越難，新藥研發(fā)投入的成本越來越大，遇到的風(fēng)險(xiǎn)越來越多，市場競爭卻越來越激烈，藥物研發(fā)由此進(jìn)入了高技術(shù)、高壁壘藥物制劑創(chuàng)新時(shí)代，新型高端復(fù)雜制劑（定義見后文）的研究已成為藥物創(chuàng)新的熱點(diǎn)之一。復(fù)雜制劑研發(fā)周期相對較短、成本相對較低、風(fēng)險(xiǎn)可控、成功率高、回報(bào)可觀，雖然目前相應(yīng)產(chǎn)品不多，但市場較大，產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益甚至高于新分子實(shí)體藥物[1-2]。復(fù)雜制劑特殊的產(chǎn)品特征及緩控釋需求，注定了其開發(fā)難度遠(yuǎn)大于一般創(chuàng)新制劑[3]，即使是歐美日等發(fā)達(dá)國家批準(zhǔn)的復(fù)雜制劑也十分有限，我國上市的復(fù)雜制劑則更少。

筆者通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合在復(fù)雜制劑開發(fā)中的工作實(shí)踐，分析了我國復(fù)雜制劑的開發(fā)難點(diǎn)，并提出應(yīng)對策略，以期提升我國復(fù)雜制劑的產(chǎn)業(yè)水平，提高復(fù)雜制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，更好地滿足患者多元化用藥需求。

1 復(fù)雜制劑簡介

制劑是為適應(yīng)治療或預(yù)防需求，按照一定的劑型要求所制成的，可以最終提供給用藥對象使用的藥品。復(fù)雜制劑是指那些技術(shù)難度大、制備工藝較復(fù)雜的非常規(guī)制劑，一般具有釋藥模式可控、符合藥物體內(nèi)吸收或利于發(fā)揮產(chǎn)品藥效等特點(diǎn)[4-6]。復(fù)雜制劑包括復(fù)雜口服速釋及緩控釋等調(diào)釋給藥系統(tǒng)制劑（例如滲透泵制劑、胃滯留制劑等）、復(fù)雜納米注射劑（例如注射用脂質(zhì)體、微球、納米粒等）、原位凝膠眼用制劑、經(jīng)皮和黏膜給藥制劑、經(jīng)口或鼻吸入制劑、復(fù)雜藥械組合制劑等。復(fù)雜制劑具有如下優(yōu)勢。

1.1 提高生物利用度

復(fù)雜制劑的顯著特點(diǎn)之一是可以增加藥物的生物利用度，例如通過原位凝膠技術(shù)、納米技術(shù)和滲透促進(jìn)技術(shù)制備的新型眼部用藥制劑，可顯著延長藥物在眼內(nèi)有效部位的作用時(shí)間，并提高藥物角膜透過效率，進(jìn)而提高藥物的生物利用度[4，7]。

1.2 控制釋藥速度

通過對復(fù)雜制劑的載體進(jìn)行科學(xué)設(shè)計(jì)，來調(diào)整藥物在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，可實(shí)現(xiàn)藥物的速釋或緩釋，或者速釋緩釋相結(jié)合。例如含水不溶性薄膜材料或骨架型材料包衣的制劑，在包衣膜中加入致孔劑，可控制藥物的釋放速度[8]。

1.3 具有靶向性

復(fù)雜制劑具有靶向性特征，通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)。利用人體生物學(xué)特性[如pH梯度（口服制劑的結(jié)腸靶向）、腫瘤微環(huán)境的差異]，或采用一些物理手段（如磁場），可以將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞，同時(shí)增加藥物滯留時(shí)間，以更好發(fā)揮藥效[7-8]。

1.4 減少副反應(yīng)

復(fù)雜制劑還可以顯著減少藥物引起的副反應(yīng)，例如注射用微球可提高載藥量、減少輔料用量、降低游離藥物濃度;局部給藥復(fù)雜制劑可降低藥物入血的概率;修飾過的藥物載體可與靶點(diǎn)特異性識別，減少與正常組織的接觸。因此，復(fù)雜制劑可顯著降低藥物毒性，進(jìn)而減少副反應(yīng)[7-8]。

1.5 改善患者用藥順應(yīng)性

復(fù)雜制劑還可明顯改善患者用藥順應(yīng)性。例如通過在處方中加入一種小分子吸收促進(jìn)劑[8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉]制備的口服索馬魯肽片，可避免糖尿病患者遭受長期注射給藥的痛苦[7-8]。

2 復(fù)雜制劑開發(fā)難點(diǎn)及應(yīng)對策略

2.1 對人員素質(zhì)要求高

高端技術(shù)型人才是開發(fā)復(fù)雜制劑的根本人力資源保障，無論做改良型復(fù)雜制劑還是仿制復(fù)雜制劑，均需要儲(chǔ)備足量的高素質(zhì)人才。做好復(fù)雜制劑需要復(fù)合型領(lǐng)軍人才科學(xué)地進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)，需要高端人才對基礎(chǔ)研究和成果轉(zhuǎn)化進(jìn)行統(tǒng)籌把握，需要基礎(chǔ)知識扎實(shí)、操作技能熟練的員工確保穩(wěn)定、持續(xù)地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。當(dāng)前我國缺乏復(fù)雜制劑研究的產(chǎn)業(yè)化平臺，缺乏強(qiáng)大技術(shù)支撐的人才團(tuán)隊(duì)和復(fù)合型領(lǐng)軍人才，大多數(shù)企業(yè)不具備解決復(fù)雜制劑開發(fā)過程中技術(shù)問題的能力，這大大限制了我國復(fù)雜制劑的發(fā)展[9]。

復(fù)雜制劑開發(fā)企業(yè)需要加快加強(qiáng)高水平、國際化的頂尖人才團(tuán)隊(duì)建設(shè)，在制劑研究領(lǐng)域培育專業(yè)的青年骨干和領(lǐng)軍人才，引進(jìn)高層次、有復(fù)雜制劑產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的制劑人才，建立具有解決復(fù)雜制劑研發(fā)問題能力的專業(yè)化制劑團(tuán)隊(duì)，為復(fù)雜制劑的開發(fā)做好人才保障工作。

2.2 受限于藥用輔料、給藥器械及制藥設(shè)備

在制劑中，輔料的用量占比較大，品質(zhì)優(yōu)良的輔料可增強(qiáng)主藥的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，調(diào)控主藥的釋放速度，改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加其生物利用度。因此，藥用輔料是復(fù)雜制劑處方的根基，新型輔料的研究與應(yīng)用是推動(dòng)復(fù)雜制劑改良開發(fā)的加速器。例如氟維司群注射液是一種無色或黃色的澄明黏稠液體，可每月用藥1 次，其在較長時(shí)間內(nèi)發(fā)揮藥效的關(guān)鍵是輔料蓖麻油、苯甲酸芐酯等可起到對藥物增溶及控制藥物進(jìn)入體內(nèi)速度的作用[10]。又如部分微球可實(shí)現(xiàn)每6 個(gè)月1 次的超長效給藥，其可靠、高效的緩釋效率關(guān)鍵是使用高分子材料作為藥物載體，如聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物等[11]。

輔料對于推動(dòng)復(fù)雜制劑開發(fā)的意義不止于此。以因新型冠狀病毒肺炎疫苗而備受關(guān)注的mRNA技術(shù)為例，其面臨的最大挑戰(zhàn)即如何將mRNA有效、安全地遞送至人體細(xì)胞，而特殊高分子材料參與組成的脂質(zhì)納米顆粒，可為mRNA提供有效保護(hù)，并將其安全遞送至人體細(xì)胞，從而使藥物起效。然而，很多復(fù)雜制劑的輔料嚴(yán)重依賴進(jìn)口，多由生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國際大型化工企業(yè)生產(chǎn)，如陶氏杜邦、巴斯夫、亞什蘭、阿科瑪、贏創(chuàng)等，即便是常用的微晶纖維素和乳糖，國內(nèi)企業(yè)也傾向信賴進(jìn)口輔料。輔料國產(chǎn)化進(jìn)程緩慢，在一定程度上限制了我國復(fù)雜制劑的仿制和創(chuàng)新。

復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品包括活性藥物和藥用器械。給藥器械是高端復(fù)雜制劑臨床應(yīng)用中必不可少的媒介，常與藥物制劑處方以組合的形式共同進(jìn)入新藥申報(bào)程序[12]。通過與給藥器械組合，可以提高藥物制劑的穩(wěn)定性和有效性，甚至可以實(shí)現(xiàn)一些藥物制劑本身無法實(shí)現(xiàn)的功能。例如地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑是一種含糖皮質(zhì)激素地塞米松的眼內(nèi)植入物，活性成分為地塞米松，其持續(xù)緩慢釋放藥物主要依賴植入裝置。當(dāng)前，我國給藥器械發(fā)展水平較低，尤其是無菌給藥裝置，還嚴(yán)重依賴進(jìn)口，這也阻礙了復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品的開發(fā)。

復(fù)雜制劑的另一個(gè)難點(diǎn)是工藝參數(shù)的變化對成品的質(zhì)量影響非常大，而工藝參數(shù)的精細(xì)控制跟所用設(shè)備息息相關(guān)。與普通制劑相比，復(fù)雜制劑對設(shè)備的功能和控制精度要求往往較高，因此在復(fù)雜制劑開發(fā)過程中，制藥設(shè)備也是決定其是否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13-14]。中試轉(zhuǎn)化的配套性設(shè)備更是支撐復(fù)雜制劑轉(zhuǎn)化的必要條件。復(fù)雜制劑研究大多停留在實(shí)驗(yàn)室、論文或?qū)＠麑用?，缺乏精?xì)化和系統(tǒng)性的深度研究，技術(shù)成熟度低，這與缺乏中試轉(zhuǎn)化及工業(yè)生產(chǎn)的配套設(shè)備設(shè)施直接相關(guān)。國內(nèi)制藥設(shè)備的滯后或缺乏也直接限制了復(fù)雜制劑的仿制和創(chuàng)新，如可實(shí)現(xiàn)無菌生產(chǎn)的球磨機(jī)、能實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體制備過程精準(zhǔn)控制的微流控設(shè)備，以及用于癌癥免疫治療、蛋白質(zhì)替代療法、基因編輯等mRNA技術(shù)遞送載體技術(shù)平臺的規(guī)?；a(chǎn)設(shè)施等。

改良型復(fù)雜制劑上市的前提是其必須有臨床優(yōu)勢，仿制復(fù)雜制劑也需要做到臨床等效，而藥用輔料、給藥器械及制藥設(shè)備是保障復(fù)雜制劑發(fā)揮臨床藥效的關(guān)鍵。因此，從事復(fù)雜制劑改良或仿制的制藥企業(yè)均需加強(qiáng)對藥用輔料、給藥器械及制藥設(shè)備的重視。我國復(fù)雜制劑工業(yè)的崛起，必須從源頭上改變目前藥用輔料和給藥器械品種少、規(guī)格單一的局面。目前國內(nèi)制藥輔料、給藥器械與制藥設(shè)備行業(yè)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)逐漸與國際接軌，借著政策的助力，制藥企業(yè)可與藥用輔料、給藥器械、制藥設(shè)備等企業(yè)加強(qiáng)溝通交流，根據(jù)復(fù)雜制劑特點(diǎn)定制輔料或設(shè)備，精準(zhǔn)滿足復(fù)雜制劑的開發(fā)需求;或通過商業(yè)約定，督促藥用輔料、給藥器械、制藥設(shè)備等企業(yè)加強(qiáng)自主創(chuàng)新及企業(yè)管理的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，共同推動(dòng)我國藥用輔料、給藥器械、制藥設(shè)備的快速發(fā)展，甚至在國際上形成競爭力。只有這樣才能為復(fù)雜制劑的研發(fā)制造提供更多可用的藥用輔料、給藥器械、制藥設(shè)備等。同時(shí)，近年來緩釋、透皮吸收、黏膜給藥和靶向給藥等復(fù)雜制劑技術(shù)在我國的推廣發(fā)展，顯著促進(jìn)了我國藥用輔料行業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整，像硅化微晶纖維素、溫敏性凝膠材料等具有高附加值的新型藥用輔料逐漸增多。我國已經(jīng)開始布局生產(chǎn)新型輔料，如已建立起天津新藥用輔料基地、珠海凝膠產(chǎn)業(yè)化基地等。

2.3 制備工藝復(fù)雜

復(fù)雜制劑的制備工藝復(fù)雜，無論是復(fù)雜制劑的改良還是仿制，關(guān)鍵工藝步驟均較多，若缺乏精細(xì)控制則可能會(huì)對產(chǎn)品的質(zhì)量造成較大影響[15-16]。例如琥珀酸美托洛爾緩釋片是由緩釋包衣微丸外加其他輔料混合后壓片而成的，由于微丸與輔料難以混合均勻，微丸的包衣膜容易被壓碎，制備過程中尤其要注意混合后的物料轉(zhuǎn)移或壓片過程的振動(dòng)，甚至是終混物壓片前放置過程中因微丸的滲濾下沉作用等因素引起的壓片不均勻問題。因此，只有加強(qiáng)工藝控制才能保證不同批次琥珀酸美托洛爾緩釋片的質(zhì)量均一、可控[17]。

對于吸入制劑，根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效地分布或沉積在治療部位，藥物的粒徑通常在7 μm以下，粒徑過大（>10 μm）或過?。?lt;0.5 μm）均可能導(dǎo)致藥物不能有效沉積、療效降低[18]，故對藥物的粒度及粒度分布需要精準(zhǔn)控制。例如微流控技術(shù)可用來制備微球，通過改變流速可以控制微球的粒徑，在通道內(nèi)通入多種不相溶的溶液使其在微通道內(nèi)充分剪切并乳化，一層一層包覆可形成均勻分散的制劑;若流速控制不好，則很難形成符合質(zhì)量要求的微球[19]。

復(fù)雜制劑工藝開發(fā)過程中要加強(qiáng)對生產(chǎn)工藝的理解。首先，在立項(xiàng)階段，就要對可能的工藝進(jìn)行評估，初步了解工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。其次，在研發(fā)過程中，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室工藝摸索，進(jìn)一步明確關(guān)鍵工藝對制劑可行性及穩(wěn)定性的影響，制定合適的操作工藝范圍。最后，在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，考慮到批量及設(shè)備的變化，需要對操作工藝進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化，以保障最終的復(fù)雜制劑成品不會(huì)受到影響;而對于部分放大效應(yīng)比較大的藥物，則要結(jié)合實(shí)際逐漸擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。

2.4 質(zhì)量控制參數(shù)多

關(guān)鍵質(zhì)量控制參數(shù)反映的是中間體、成品的某種物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)或特征，為了保障復(fù)雜制劑的質(zhì)量，需要對其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）進(jìn)行控制。復(fù)雜制劑由于其產(chǎn)品的特殊性，需關(guān)注的CQA 一般較多，而且不同產(chǎn)品的CQA 也不盡相同。尤其在復(fù)雜制劑仿制時(shí)，臨床等效的挑戰(zhàn)巨大，故進(jìn)行多批次自制制劑與參比制劑的CQA對比研究非常必要，其一致性可提高后續(xù)臨床等效的可能性。

吸入制劑CQA可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和特制裝置相關(guān)研究兩部分[20]，主要包括以下內(nèi)容：（1）最低裝量——在檢查最低裝量的同時(shí)，氣霧劑的含量均勻性和噴出后的藥物粒度或霧滴粒度也應(yīng)該符合要求。（2）泄漏率——在相同的實(shí)驗(yàn)條件，以及容器和閥門系統(tǒng)一定的情況下，藥物在有效期內(nèi)的泄漏率與裝量直接相關(guān)。（3）含量均一性——該指標(biāo)用以評估同一容器初始和后期多撳的藥物含量的一致性，以及容器之間和批次之間的均一性，可以從整體上反映制劑處方、生產(chǎn)工藝、給藥裝置等因素變化對給藥劑量的影響。（4）每瓶總撳數(shù)——為保證每瓶氣霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總撳數(shù)的測定。對于混懸型氣霧劑，由于藥物的沉積，可能在不同放置狀態(tài)對氣霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響。所以，應(yīng)該在穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)時(shí)考察不同放置狀態(tài)，如倒立、側(cè)放、直立等情況對氣霧劑關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的影響。

脂質(zhì)體CQA包括形狀、結(jié)構(gòu)完整性、表面電荷、載藥量、生物學(xué)性能、藥物釋放、粒徑等。脂質(zhì)體形狀改變可能會(huì)引起血液循環(huán)時(shí)間、腫瘤或器官靶向性、生物分布等的改變，影響脂質(zhì)體的有效性;結(jié)構(gòu)完整性可反映脂質(zhì)體藥物的載藥能力，以及將藥物保留在合適的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中的能力;表面電荷決定脂質(zhì)粒間或脂質(zhì)粒與藥物分子間的相互作用，會(huì)影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性、靶向性及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征;脂質(zhì)體粒徑大小與載藥量、藥物釋放和生物學(xué)性能密切相關(guān)，粒徑的微小差異會(huì)對藥物的釋放速率及脂質(zhì)體在血液循環(huán)中的半衰期、清除途徑及靶向積累等造成顯著影響，進(jìn)而影響脂質(zhì)體安全性和療效[21]。

在復(fù)雜制劑開發(fā)過程中，要根據(jù)不同制劑特點(diǎn)，確定需關(guān)注的CQA，并建立適宜的分析方法對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行表征或衡量，還需對這些分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以評估方法的適用性及科學(xué)性。更重要的是，在復(fù)雜制劑開發(fā)過程中，需要確保中間產(chǎn)品或成品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)符合要求，確保復(fù)雜制劑產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、重現(xiàn)性及臨床的安全性、有效性。

2.5 存在專利壁壘

復(fù)雜制劑的仿制，需要面對原研企業(yè)的專利保護(hù)。原研企業(yè)一般已從專利布局范圍、藥品專利撰寫質(zhì)量及專利申請中的合規(guī)性等方面充分保障了專利的“硬核性”及穩(wěn)定性，而且從產(chǎn)品未上市就開始全面布局，對仿制藥形成了較高難度的專利壁壘，給復(fù)雜制劑的仿制帶來極大困難。

例如英國葛蘭素史克公司的核心產(chǎn)品沙美特羅替卡松氣霧劑（商品名：舒利迭）和丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（商品名：輔舒酮），2 種制劑的專利布局均極為詳細(xì)：在給藥裝置的藥物包、氣霧劑容器的閥、帶有劑量計(jì)數(shù)器的配器及其劑量指示裝置、動(dòng)作裝置的動(dòng)作指示器（即劑量計(jì)數(shù)器）等核心產(chǎn)品構(gòu)造上，均有詳細(xì)的專利保護(hù);在輔料方面，企業(yè)對制劑中加入表面活性劑或輔料的粒徑也進(jìn)行了專利保護(hù)[22]。又如多西他賽注射液的化合物于1986 年申請專利，原研企業(yè)法國賽諾菲在隨后的5 年里又圍繞化合物進(jìn)行了多角度多層次布局。在化合物專利即將到期的“5 年+延長期”內(nèi)，原研企業(yè)又著手對前藥、制劑、新適應(yīng)證等進(jìn)行了專利布局：通過嘗試新劑型、前藥的研發(fā)等在一定程度上克服了多西他賽存在的溶解度難、生物利用度低等問題;通過新的適應(yīng)證擴(kuò)大了市場，延長了藥物的專利保護(hù)期。

為破解可能面對的侵權(quán)訴訟及原研企業(yè)專利布局問題，復(fù)雜制劑的仿制需要通過自主研發(fā)，對原研合成工藝、中間體、晶型、制劑工藝、劑型、輔料等進(jìn)行改進(jìn)，發(fā)現(xiàn)并克服原研藥物存在的一些問題或漏洞，以規(guī)避原研專利?；虿捎媚嫦蛩季S，假設(shè)涉案專利不符合專利法授權(quán)規(guī)定，分析其可能存在的無效條件，如新穎性、創(chuàng)造性問題，然后積極尋找證據(jù)佐證其假設(shè)。除了確保不侵權(quán)外，在復(fù)雜制劑仿制時(shí)，復(fù)雜制劑開發(fā)企業(yè)應(yīng)持續(xù)研發(fā)、優(yōu)化工藝，才能贏得市場的青睞。例如恒瑞醫(yī)藥在仿制多西他賽注射液時(shí)，不斷改進(jìn)制劑技術(shù)，圍繞技術(shù)創(chuàng)新開展專利挖掘與戰(zhàn)略布局，保護(hù)其創(chuàng)新成果，該品種專利申請涵蓋合成方法、結(jié)晶工藝等化合物相關(guān)專利，復(fù)雜納米注射劑、乳劑及其制備方法等制劑相關(guān)專利，以及聯(lián)合用藥專利，提升了該藥物的核心競爭力[23]。

3 結(jié)語

隨著藥品監(jiān)管越來越嚴(yán)，市場對藥品的要求越來越高，一個(gè)企業(yè)要想在優(yōu)勝劣汰的環(huán)境中生存，必須創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，其中研發(fā)具有自主品牌的復(fù)雜制劑產(chǎn)品是比較好的一條道路。復(fù)制制劑開發(fā)企業(yè)可以利用新型制劑技術(shù)和新型藥物遞送技術(shù)，不斷優(yōu)化或開發(fā)復(fù)雜制劑仿制藥、改良藥及創(chuàng)新藥，提高藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。目前國內(nèi)一些藥企已經(jīng)開始在復(fù)雜制劑領(lǐng)域布局，如麗珠集團(tuán)、博恩特藥業(yè)和綠葉制藥等建立了微球研發(fā)平臺，石藥集團(tuán)、金遠(yuǎn)藥業(yè)建立了脂質(zhì)體研發(fā)平臺等。

復(fù)雜制劑的開發(fā)依舊存在大量挑戰(zhàn)，技術(shù)壁壘、原研專利保護(hù)、關(guān)鍵藥用輔料、制藥設(shè)備、給藥器械等因素，制約著復(fù)雜制劑的發(fā)展。在實(shí)驗(yàn)室研究中，藥物制劑研究僅集中在基于輔料的制劑處方的篩選和優(yōu)化;而在產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，復(fù)雜制劑受影響范圍更廣，除制劑處方的篩選和優(yōu)化外，給藥裝置和制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)和改良也是重要的考量因素。而且，相當(dāng)大一部分復(fù)雜制劑持有人是新興的高新技術(shù)企業(yè)，注冊申報(bào)及接受注冊檢查次數(shù)少，缺乏全生命周期質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，因此，從藥品監(jiān)管角度來看，多數(shù)復(fù)雜制劑屬于注冊申報(bào)的中高風(fēng)險(xiǎn)品種，上市前大概率需要接受注冊現(xiàn)場核查。而只有順利通過注冊現(xiàn)場核查及藥品審評中心審核評定，復(fù)雜制劑產(chǎn)品才有可能上市銷售，故復(fù)雜制劑開發(fā)企業(yè)需要多關(guān)注相關(guān)注冊程序及法規(guī)程序，加強(qiáng)對產(chǎn)品的質(zhì)量管理，保證復(fù)雜制劑開發(fā)過程中的科學(xué)性和規(guī)范性。

因此，為推動(dòng)復(fù)雜制劑的發(fā)展，輔料企業(yè)、制藥器械企業(yè)需要技術(shù)創(chuàng)新，創(chuàng)造更多新型的輔料或設(shè)備，或者與制藥企業(yè)加強(qiáng)溝通，根據(jù)特定產(chǎn)品需求，高效開發(fā)、定制輔料或設(shè)備;更重要的是，制藥企業(yè)需要建設(shè)高水平、國際化的頂尖人才團(tuán)隊(duì)，加強(qiáng)藥物制劑領(lǐng)域創(chuàng)新技術(shù)的研究和轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)對產(chǎn)品全生命周期的質(zhì)量管理，重視復(fù)雜制劑開發(fā)細(xì)節(jié);國內(nèi)復(fù)雜制劑開發(fā)企業(yè)可將仿制與創(chuàng)新結(jié)合，研發(fā)具有自主品牌的復(fù)雜制劑產(chǎn)品，更好地滿足患者需求。制藥企業(yè)、輔料企業(yè)、制藥器械企業(yè)等共同努力，借助當(dāng)前國家鼓勵(lì)藥物改良、創(chuàng)新的政策，定能推進(jìn)我國復(fù)雜制劑更好地發(fā)展。