長期血液透析病人繼發(fā)腦出血風險預警模型的構(gòu)建

李丹妮，譚晶鑫，李墨奇，何文昌

陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院，重慶 400037

血液透析是急慢性腎衰竭病人的有效治療手段。透析水平和血液凈化技術(shù)的發(fā)展大大提高了血液透析病人的生存率，但長期血液透析病人會出現(xiàn)很多并發(fā)癥，如出血、高血壓、低血糖、心律失常等，嚴重影響病人生活質(zhì)量和預后[1]。腦出血（intracerebral hemorrhage,ICH）是長期血液透析病人嚴重的并發(fā)癥之一。有關(guān)研究表明，腦出血是維持性血液透析病人死亡的主要因素[2]。這可能與病人長期使用抗凝藥物導致的凝血功能障礙密切相關(guān)，增加發(fā)生腦出血的風險。腦出血起病急驟，發(fā)病前多無征兆，一旦發(fā)生其致殘率、致死率極高，因此，醫(yī)護人員若能早期預測和及時干預發(fā)生腦出血的高風險病人，對進一步降低病人死亡率具有重要意義[3]?，F(xiàn)有研究對腦出血的危險因素報道很多[4?5]，依 據(jù) 病 人 年 齡、體 質(zhì) 指 數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓、糖尿病、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評分或總膽固醇（TC）等信息預測其發(fā)生腦出血的風險。然而，長期血液透析病人發(fā)生腦出血的影響因素報道較少。因此，本研究回顧性分析2017年1月—2020年1月我院204例行血液透析的尿毒癥病人的臨床資料，分析繼發(fā)腦出血的危險因素并建立列線圖預測模型，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2020年1月于我院進行長期血液透析的終末期尿毒癥病人204例。納入標準：年齡≥45歲；病人透析持續(xù)時間≥3個月；臨床資料完整；無運動功能障礙、意識障礙和精神疾??；病人知情同意。排除標準：伴嚴重感染；惡性腫瘤病人；免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、嚴重肝病病人；既往有腦出血病史。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 腦出血疾病診斷標準 急性起??；局灶神經(jīng)功能缺損癥狀；經(jīng)腦部CT或MRI明確出血灶[6]。

1.2.2 收集資料 通過自制問卷和醫(yī)院信息系統(tǒng)搜集病人臨床資料，結(jié)合既往相關(guān)文獻，收集可能與長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的有關(guān)的影響因素，包括年齡、性別、透析齡、腎病病程、糖尿病病史、高血壓病史、血紅蛋白（Hb）、平均動脈壓（MAP）、血清肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、空腹血糖、血清蛋白(ALB)、高敏C反應蛋白(hs?CRP)、血小板計數(shù)(PLT)和血尿素氮（BUN）。

1.2.3 隨訪 所有病人通過電話或門診復診進行定期隨訪，每3個月1次，以發(fā)生腦出血事件為終點事件，隨訪時間持續(xù)1年，即截至2021年1月。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行分析，定性資料采用例數(shù)、百分比（%）描述，兩組比較χ2檢驗，先采用單因素分析，再選用Logistic回歸方程篩選出獨立危險因素，采用R（R3.5.3）軟件包和rms程序包建立列線圖模型。采用Bootstrap法做內(nèi)部驗證，采用C指數(shù)、校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評估列線圖的預測能力。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的單因素分析 本研究共納入終末期尿毒癥行長期血液透析病人204例，其中繼發(fā)腦出血病人61例，發(fā)生率為29.9%，未發(fā)生腦出血病人143例，腦出血組和非腦出血組透析齡、MAP、TC、ALB、hs?CRP、PLT比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的單因素分析 單位：例

（續(xù)表）

2.2 長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的Logistic多因素分析 以長期血液透析病人是否繼發(fā)腦出血為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的6個變量（透析齡：≤12個 月=0，13～60個 月=1，>60個 月=2；MAP：≤105 mmHg=0，>105 mmHg=1；TC：≤5.18 mmol/L=0，>5.18 mmol/L=1；ALB：≥35g/L=0，<35 g/L=1；hs?CRP：≤10 mg/L=0，>10 mg/L=1；PLT：≥100×109/L=0，<100×109/L=1）納入多 因素Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示，透析齡（OR=2.391）、MAP（OR=6.659）、TC（OR=4.713）、ALB（OR=5.386）、hs?CRP（OR=4.163）、PLT（OR=3.605）是長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的獨立危險因素，見表2。

表2 長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的Logistic多因素分析

2.3 長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的列線圖模型的建立 基于Logistic多因素分析，建立預測長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的列線圖模型，列線圖預測值的計算：例如1例長期血液透析病人透析齡>60個月，從透析齡（月）軸該點向評分標準軸作垂直線，得出對應的評分約為91分，同理可得MAP>105 mmHg（100分），ALB<35 g/L（87.5分），總分為278.5分。由總分軸對應的點向長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的風險軸作垂直線得出發(fā)生率，預測該病人發(fā)生腦出血的概率約為50%，見圖1。驗證該模型，校正曲線趨近于對角線，說明繼發(fā)腦出血的預測概率較接近于實際發(fā)生概率，該列線圖具有較高準確度，見圖2。列線圖ROC曲線下面積（AUC）為0.888，95%CI[0.866,0.910]，表明該列線圖模型具有良好的一致性和區(qū)分度。見圖3。

圖1 長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的列線圖預測模型

圖2 繼發(fā)腦出血列線圖模型的校正曲線

圖3 繼發(fā)腦出血列線圖模型的ROC曲線

3 討論

尿毒癥病人由于腎臟排泄和內(nèi)分泌功能等大部分喪失，導致體內(nèi)代謝紊亂和全身臟器損傷。血液透析是尿毒癥病人最常見的腎臟替代療法，可以延長病人壽命，但腦血管疾病是其最嚴重的并發(fā)癥。有研究表明，相較于普通人群，長期血液透析病人發(fā)生出血或缺血性腦卒中事件的風險增加4～6倍[7]。本研究204例長期血液透析病人發(fā)生腦出血的61例，占29.9%，說明其發(fā)生腦出血的比例較高，這與既往相關(guān)研究結(jié)果[8]相符。因此，探討長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的危險因素并建立列線圖預測模型具有一定臨床應用價值。

本研究篩選出透析齡、MAP、TC、ALB、hs?CRP、PLT是長期血液透析病人發(fā)生腦出血的獨立預測因子。研究結(jié)果表明，透析齡越長的病人發(fā)生腦出血的風險越大[9]。本研究透析齡>60個月較透析齡13～60個月、≤12個月的病人發(fā)生腦出血的比例較高，可能是因為血液透析并不能完全替代腎臟自身代謝功能，血液透析不充分導致體內(nèi)鈣磷代謝紊亂、大分子毒素清除不充分，血液透析時間越長，體內(nèi)毒素累積會造成血管鈣化、血管彈性降低等全身血管系統(tǒng)病變，增加病人腦出血的發(fā)生率[10]。故建議血液透析治療超過12個月的病人進行常規(guī)的顱腦CT、非創(chuàng)傷性血管成像技術(shù)（CTA）等監(jiān)測，一旦有腦出血癥狀應及早進行干預，避免發(fā)生嚴重腦血管事件。尿毒癥病人腎臟功能受損，腎素?血管緊張素?醛固酮（RASS）系統(tǒng)反饋性激活，使水鈉潴留，血容量增加，導致MAP增高[11]。且尿毒癥病人多伴有高血壓、高血脂等基礎(chǔ)疾病，血管壁鈣化進行性加重，血管腔狹窄，血管脆性增加，若MAP增加則易造成血管破裂，導致腦出血的發(fā)生[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血組較非腦出血組MAP明顯偏高，說明MAP升高是長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的潛在影響因素，故對于該類高危病人應日常監(jiān)測血壓，積極控制血壓水平，改善病人預后。維持性血液透析病人多伴有嚴重的脂質(zhì)代謝紊亂[13]。在普通人群中，血脂代謝異常與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，對于血液透析的特殊人群，合并血脂異常會增加心腦血管疾病的發(fā)生風險[14]。研究報道，長期血液透析病人脂質(zhì)代謝紊亂與腦出血的發(fā)生密切相關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血組TC水平明顯高于非腦出血組，增加腦出血的風險，因此，對于此類病人應控制血脂，給予他汀類藥物降脂治療并合理調(diào)整膳食。ALB是營養(yǎng)不良的敏感指標，hs?CRP是反映炎癥的臨床指標。有研究表明，維持性血液透析病人心血管疾病與ALB、hs?CRP有一定相關(guān)性[16?17]，與本研究結(jié)果相似，腦出血組ALB、hs?CRP與非腦出血組比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。分析原因可能是：hs?CRP的增加可促進細胞因子生成，而細胞因子導致細胞壁增生，使血管閉塞的發(fā)生率增加，引發(fā)腦出血風險。同時，ALB水平降低導致營養(yǎng)不良，使病人自身免疫力降低，易受病原體的侵襲產(chǎn)生炎癥反應；炎癥因子使蛋白質(zhì)合成受阻，又會加重炎癥反應，增加腦出血的風險[18]。血液透析長期接受肝素或低分子肝素治療，極易導致肝素誘發(fā)血小板減少癥（heparin?induced thrombocytopenia，HIT）[19]。病人血小板水平降低，導致機體凝血功能減弱，出血傾向增加。

列線圖又稱諾莫圖（Nomogram），是一種基于多因素分析的風險預測模型，采用帶有分數(shù)高低的線段，反映了該因素對結(jié)局事件的貢獻大小，其將復雜的回歸方程，轉(zhuǎn)變成簡單且可視化的圖形，使預測模型的結(jié)果更具有可讀性，具有更高的使用價值，廣泛用于醫(yī)學研究和臨床實踐中[20]。本研究在二分類Logistic回歸結(jié)果的基礎(chǔ)上建立血液透析病人繼發(fā)腦出血的列線圖風險模型，并采用Bootstrap自抽樣法進行內(nèi)部驗證，結(jié)果顯示該模型具有較高的準確性和一致性。

4 小結(jié)

研究結(jié)果顯示，透析齡、MAP、TC、ALB、hs?CRP、PLT是長期血液透析病人繼發(fā)腦出血的危險因素。本研究建立的列線圖模型有一定區(qū)分度和準確性。但本研究為單中心研究且隨訪時間較短，所以未來還需進行多中心、前瞻性的研究，進一步驗證該模型廣泛應用的可行性。