貝伐珠單抗應(yīng)用于眼器官疾病的安全信號檢測與分析*

曾艷斌，肖鳳嬌，張海霞

1 中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008；2 中國藥科大學 基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院，南京 210009；3 南京臨床藥學中心，南京210008

貝伐珠單抗是一種抑制血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）的重組人源化單克隆抗體，2004 年獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準，2010 年進入中國市場，已被批準用于非小細胞肺癌等腫瘤疾病的治療，而眼科類疾病均屬于標簽外適應(yīng)癥。在眼科中貝伐珠單抗被用于VEGF 病理性增多導(dǎo)致的新生血管性眼病[1]，多個臨床試驗表明，其有效性不亞于獲批藥品[2，3]，且成本效益顯著優(yōu)于其它同類藥[4，5]，臨床指南也將其視為一些眼病的主流藥物[6，7]，因此該藥雖未獲批眼部適應(yīng)癥，但在國際上仍被廣泛應(yīng)用于眼部。

有研究顯示，超說明書用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較依據(jù)說明書用藥高出16%[8]。國內(nèi)有研究對貝伐珠單抗在6 大城市的應(yīng)用現(xiàn)狀進行調(diào)查[9]，結(jié)果超說明書用藥處方占比高達37.49%，眼科處方量最，多且呈逐年遞增趨勢。國內(nèi)外基于真實世界的貝伐珠單抗治療眼疾的安全性研究相對缺乏，其中未有對其應(yīng)用于眼病全面的安全性評價。鑒于該藥品在眼部超適應(yīng)癥較為普遍且安全信息有待補充，因此本研究基于向全球公開、具有大規(guī)模數(shù)據(jù)的FDA 不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫（FAERS），展開貝伐珠單抗用于眼器官疾病的安全信號挖掘，擬梳理其不良事件（ADE）的情況，量化藥物和ADE 的相關(guān)程度，旨在為貝伐珠單抗眼部超說明書用藥管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及規(guī)范化

下載FAERS 中2010 年第1 季度～2021 年第1季度的數(shù)據(jù)。以Medex_UIMA_1.3.8 系統(tǒng)對藥品名稱進行標準化，賦予對應(yīng)編碼（RxCUI）。利用《國際醫(yī)學用語詞典》（MedDRA）24.0 版的首選術(shù)語（PT）、系統(tǒng)器官分類（SOC）對ADE 和用藥適應(yīng)癥作匹配。

1.2 數(shù)據(jù)提取

將上述數(shù)據(jù)去重后，僅提取適應(yīng)癥SOC 屬于眼器官疾病，且涉及藥品被認定為ADE 首要懷疑的記錄，從中再篩選出貝伐珠單抗的ADE，即檢索Rx-CUI=253337（bevacizumab）。

1.3 信號檢測

在報告比值比法（ROR）的基礎(chǔ)上，結(jié)合壓縮估計進行信號挖掘[10]，計算公式及信號生成條件見表1。同時ROR95%CI 下限越大，表示信號越強，藥物與ADE 之間的關(guān)聯(lián)越密切。最后將生成信號歸類于MedDRA 的SOC。

表1 信號挖掘算法及信號生成條件

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)納入結(jié)果

納入的有效數(shù)據(jù)共有224725 個報告，涉及85712 份病例，其中屬于貝伐珠單抗的報告數(shù)為8056 例，涉及2431 份病例。貝伐珠單抗病例數(shù)最多的5 項適應(yīng)癥分別為年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）、黃斑水腫（ME）及脈絡(luò)膜新生血管（CNV）（見表2），5 項適應(yīng)癥的病例數(shù)占總數(shù)的80%以上。

表2 貝伐珠單抗ADE 報告的適應(yīng)癥情況

2.2 ADE 基本情況

在貝伐珠單抗涉及的2431 份病例中，女性（45.37%）多于男性（37.15%），大部分發(fā)生在老年群體（見表3）。FDA 定義的嚴重不良事件是指事件結(jié)果為死亡、危及生命、入院/住院時間延長、殘疾、先天性異常及其它嚴重的醫(yī)療事件。在貝伐珠單抗不良事件中，75.48%為嚴重不良事件；嚴重不良事件中的76.51%為其它嚴重醫(yī)療事件（見表3）。

表3 ADE 報告基本情況[n（%）]

AMD、RVO、CNV 病例中女性多于男性，ME 男性多于女性，DR 則男女相當。在年齡分布上，AMD、RVO 病例主要在老年群體，DR、ME、CNV 則以中段年齡人群為主。5 項適應(yīng)癥的嚴重ADE 占比均≥70%，且頻數(shù)最多的均為其它嚴重醫(yī)療事件。見表3。

2.3 安全信號結(jié)果

在8056 例報告中，共挖掘到119 個安全信號，涉及18 個SOC（見圖1）。不討論給藥操作方式不當以及質(zhì)量問題導(dǎo)致的兩類ADE，SOC 中報告數(shù)最多的前3 項為眼器官疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、感染類及侵襲性疾病，信號數(shù)最多的前3項為眼器官疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、血管與淋巴管類疾病。

圖1 ADE 上報數(shù)和每類SOC 陽性信號個數(shù)

將119 個信號分別按上報數(shù)和信號強度進行排序（見表4）。兩種排序均在前30 位的信號共有13 個，其中眼內(nèi)炎、失明、玻璃體飛蛾癥、視網(wǎng)膜剝離、眼部感染報告數(shù)最多，而眼內(nèi)炎的報告數(shù)和信號強度都位居首位。兩種排序的并集部分共有47個信號，34 個與眼部有關(guān)，涉及眼器官、感染及侵染類疾??；13 個眼外信號中報告數(shù)最多的前3 項為疼痛、腦血管意外、惡心，涉及全身反應(yīng)性疾病、各類神經(jīng)及胃腸道系統(tǒng)疾病。

表4 報告數(shù)及信號強度前30 位PT

2.4 ADE 結(jié)局分析

對119 個信號作事件結(jié)局分析。34 個ADE 出現(xiàn)了死亡/生命威脅，對該類結(jié)局占其有效結(jié)局的比重進行計算，比重前10 的信號多為眼外SOC（見圖2），其中心肌梗死、腦血管意外的報告數(shù)及神經(jīng)系統(tǒng)病變、動脈血栓形成的信號強度較強，在總體的前30。

圖2 信號中死亡及生命威脅結(jié)果在有效結(jié)果占比前10

3 討論

本研究基于真實世界數(shù)據(jù)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)全面探索貝伐珠單抗應(yīng)用于眼器官疾病的安全性，得到群體的人口學特征和需關(guān)注的ADE 信號。其中信號主要集中在眼部，多對視力造成威脅；眼外事件信號較少，但死亡風險高的事件多，心腦血管事件較為突出。

3.1 人口學特征

在總體報告中，女性多于男性。一方面，可能來源于原發(fā)疾病的性別差異，較多的研究表明，女性AMD 發(fā)生率高于男性[11]，DR 發(fā)生率則男女相近[12]，本研究差異與其相符；但這些研究也提示，此類性別差異可能會受到種族、地區(qū)影響。另一方面，性激素可能影響抗VEGF 藥物的安全性。雌激素及其受體已被確定為重要的血管生成調(diào)節(jié)劑，有報道稱，抗血管生成藥物的有效性及安全性存在男女差異[13]。故本研究展現(xiàn)的性別傾向很可能具有臨床意義，需進一步探索。在總體報告中，老年患者居多，老年人本身為眼病的高發(fā)人群，且隨著器官功能的衰退可使藥物在體內(nèi)停留時間延長，發(fā)生ADE 的風險增加，因此對老年群體用藥應(yīng)重點關(guān)注。

3.2 眼部安全信號

本研究檢測的信號集中在眼部，主要包括炎癥相關(guān)事件，如眼內(nèi)炎、眼部感染以及解剖改變，如視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等。這些信號主要歸類眼器官疾病，少部分涉及感染及侵染類疾病，對視力造成不同程度的影響。其中眼內(nèi)炎報告數(shù)最多、信號最強，該事件被認為是貝伐珠單抗眼部治療最嚴重的并發(fā)癥之一[14]。眼內(nèi)炎分為感染性和非感染性兩種，有研究表明，感染類與主要采用的玻璃體注射的給藥方式有關(guān)，該有創(chuàng)操作易使眼部受病原體侵襲[14]。本研究因相關(guān)數(shù)據(jù)缺失嚴重，無法驗證其主要給藥途徑。另外，誘發(fā)非感染性類的因素尚不明確；但較多的證據(jù)指向貝伐珠單抗的免疫原性，其存在的Fc 抗體可與視網(wǎng)膜受體結(jié)合而誘發(fā)炎癥[15]。由此可見，臨床在符合衛(wèi)生標準的環(huán)境下進行無菌注射以及探索減少制劑免疫原性的方法，似乎可以有效減少事件的發(fā)生。El-Sabagh HA 等[16]發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物在發(fā)揮作用的同時會使新生血管快速收縮，容易導(dǎo)致牽拉性的視網(wǎng)膜剝離。同樣有研究[17]表明，該種收縮會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮撕裂。這可能為眼部出現(xiàn)解剖改變的機制之一。其余眼部信號多與給藥的有創(chuàng)操作相關(guān)，如結(jié)膜出血，為減少損傷發(fā)生，臨床應(yīng)探索合理的給藥頻率和合適的用藥后護理。

3.3 眼外安全信號

VEGF 家族在體內(nèi)與血管及淋巴管生成、炎癥反應(yīng)、造血作用以及神經(jīng)保護作用等有關(guān)[18]，廣泛分布于人的心臟、腦、腎等。貝伐珠單抗在治療作用的同時，也抑制VEGF 正常的生理作用。本研究報告數(shù)或信號強度前30 的眼外事件多與上述作用影響的SOC 有關(guān)，但其各類神經(jīng)、心血管系統(tǒng)危險性突出。神經(jīng)系統(tǒng)病變、腦血管意外、動脈血栓、心肌梗死死亡風險高，本身為這些事件的高危人群，在臨床上更應(yīng)慎重使用。眼外信號出現(xiàn)了說明書中沒有的精神類信號，該類的焦慮事件報告數(shù)在前30，可見貝伐珠單抗治療眼疾時更需關(guān)注患者心理狀況。

3.4 局限性

首先FAERS 屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)，部分信息缺失較為嚴重，且存在重復(fù)報告等問題，造成混淆因素較多，難以對ADE 的危險因素進行分析。其次使用該藥品總?cè)藬?shù)未知，ADE 的發(fā)生率無法計算。最后本研究挖掘到的安全信號僅為藥物與ADE 之間可能存在相關(guān)性，要明確的因果關(guān)系還需深入研究。

4 小 結(jié)

貝伐珠單抗在眼部超適應(yīng)癥使用中視力進一步受損的可能性大，容易降低患者的生活質(zhì)量。同時也具有心腦血管事件發(fā)生的風險，其對生命威脅風險高。由此建議臨床對藥物的配置環(huán)境、給藥方案進行規(guī)范化并提供合適的用藥后護理，同時對高風險人群慎重用藥、加強監(jiān)測。本研究檢測出的信號為臨床試驗設(shè)計提供信息，針對檢出的信號未來應(yīng)深入開展前瞻性的臨床試驗進行驗證。

超說明書用藥存在一定的法律風險，因此貝伐珠單抗治療眼疾應(yīng)慎重且需受到嚴格管理。目前超說明書用藥責任由醫(yī)生和藥師共同承擔，醫(yī)生使用批準外藥物時應(yīng)充分權(quán)衡風險收益，全面掌握科學的循證醫(yī)學證據(jù)，并落實患者的知情同意；藥師則應(yīng)嚴格把關(guān)審核工作，做好超說明書用藥的風險防控和不良反應(yīng)的評估。此外，臨床對超說明書用藥管理應(yīng)嚴格規(guī)范，保證用藥的申請、評估、審批、備案、監(jiān)測等實施到位，規(guī)避因管理缺陷導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛?？傊惙ブ閱沃委熝燮鞴偌膊?yīng)堅持安全、有效和經(jīng)濟合理的用藥原則，并遵循循證依據(jù)，使其往科學、合理、規(guī)范的方向發(fā)展。