rhTPO 在自體外周血造血干細胞移植中的臨床研究

王甜甜 曹俊杰 范 崢 劉旭輝 裴仁治 陸瀅

寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科，浙江寧波 315000

造血干細胞移植可治愈傳統(tǒng)方法無法治愈的良惡性血液病，但仍有很多患者未找到合適的供者進行異基因造血干細胞移植，自體造血干細胞移植（autol ogoushematopoieticstem celltransplantation，auto-HSCT）屬此類患者主要治療方式。自體造血干細胞移植的優(yōu)點是無移植物抗宿主病、感染率相對較低，適用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、低中危急性白血病及不具備異基因移植條件者。但移植期間患者骨髓嚴重受抑，白細胞、血小板計數(shù)重度減低，嚴重感染、出血是威脅患者生命的重要并發(fā)癥，如何特異性治療血小板減少迫在眉睫。2018 年9 月～2020 年5 月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院對重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治療72 例惡性血液病自體造血干細胞移植患者，進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月～2020 年5 月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的72 例自體造血干細胞移植患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組。觀察組30 例應(yīng)用rhTPO 治療，男女各15 例，年齡32～74歲，平均（52.27±12.29）歲；對照組42 例未應(yīng)用rhTPO 治療，男28 例，女14 例，年齡31～71 歲，平均（56.14±10.87）歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。移植預(yù)處理方案：惡性淋巴瘤患者用BEAM 方案，急性白血病患者采用MAC 方案，多發(fā)性骨髓瘤患者采用MEL200 方案。觀察組輸入有核細胞（7.17±5.83）×10/kg，其中CD34細胞（8.86±7.62）×10/kg，對照組輸入有核細胞（8.83±5.77）×10/kg，其中CD34細胞（5.57±6.04）×10/kg。本研究已通過寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組僅給予輸注血液支持治療，觀察組移植后+5 d 予rhTPO（商品名特比奧，沈陽三生制藥股份有限公司，15 000 U/瓶，國藥準(zhǔn)字：S20050048）15 000 U，每天一次，皮下注射，血小板計數(shù)＞50×10/L 時停止給藥；兩組患者如果血小板＜50×10／L，給予藥物酚磺乙酶（止血敏）止血對癥治療，若血小板＜20×10／L 或合并出血癥狀（傾向）需要血小板輸注。血小板恢復(fù)時間不依賴血小板輸注連續(xù)超過7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

有效性評價指標(biāo)主要指臨床治療反應(yīng)（血小板及粒細胞植入時間、血小板輸注次數(shù)等）；安全性評價指標(biāo)包括生命體征（體溫、呼吸、心率和血壓）、臨床癥狀和體征、實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能和凝血功能）及住院費用。評價標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤化療所致血小板減少癥（tumor chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）分級標(biāo)準(zhǔn)：1 級：（76～100）×10/L；2 級：（51～75）×10/L；3 級：（25～50）×10/L；4 級：＜25×10/L；5 級：死亡。療效標(biāo)準(zhǔn)：①完全有效（complete response，CR）：血小板（platelet，PLT）計數(shù)＞50×10/L 連續(xù)7 d 且脫離血小板輸注；②部分有效（partial response，PR）：血小板計數(shù)（20～150）×10／L 連續(xù)7 d 且脫離血小板輸注。③無效（none response，NR）：血小板計數(shù)＜20×10/L 或需要血小板輸注。血小板輸注標(biāo)準(zhǔn)：血小板計數(shù)＜20×10/L 或合并出血癥狀（傾向）需要血小板輸注。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

觀察組患者體力狀態(tài)評分（eastern cooperative oncology group，ECOG）為（0.72±0.56）分，骨髓巨核細胞計數(shù)為（33.83±17.06）個，對照組患者ECOG 評分為（0.79±0.65）分，骨髓巨核細胞計數(shù)為（31.48±22.91）個。所有患者予預(yù)處理化療后，血小板計數(shù)均達到4級血小板減少。兩組性別、年齡、疾病種類、干細胞輸注數(shù)量、移植前骨髓巨核細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組造血干細胞移植患者基本資料比較[n（%），（）]

2.2 兩組患者血小板植入時間、白細胞植入時間、血小板輸注量比較

觀察rhTPO 在移植后促血小板、白細胞恢復(fù)臨床治療反應(yīng)。包括血小板植入時間、白細胞植入時間，血小板輸注輸注量。兩組血小板植入時間比較，差異有統(tǒng)計意義（P=0.019），觀察組血小板植入時間短于對照組。兩組白細胞植入時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.470）。見表2。

表2 兩組患者血小板恢復(fù)時間、白細胞植入時間、血小板輸注數(shù)量的比較

2.3 安全性

無因不良反應(yīng)或不耐受而停藥病例，無水鈉潴留、漿膜腔積液及血栓出現(xiàn)。觀察組行rhTPO 期間，無肝腎功能、凝血功能異常，住院時血壓、心率、呼吸等正常。

2.4 經(jīng)濟效益

觀察組行rhTPO 患者，平均住院費用為（60 107.19±17 890.43）元，對照組未行rhTPO 的患者，平均住院費用為（62 895.13±11 765.42）元，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.745，P＞0.05）。

3 討論

自體造血干細胞移植術(shù)后骨髓造血功能抑制造成血小板減少，是移植后并發(fā)出血重要原因。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）能調(diào)節(jié)巨核細胞生長發(fā)育，對巨核細胞增殖和分化具有雙重調(diào)節(jié)作用。它由肝臟產(chǎn)生，與受體C-MPL 結(jié)合發(fā)生受體同源二聚化反應(yīng)，進而激活下游細胞內(nèi)蛋白激酶分子，通過JAK-STATS 途徑及Ras-MAKP 途徑實現(xiàn)信號傳導(dǎo)，進而調(diào)節(jié)巨核成熟、發(fā)育。Akahoshi等研究證實rhTPO 可促進供者骨髓造血干／祖細胞歸巢和植入，提高移植后小鼠生存率。TPO 全程作用于血小板生成細胞因子，調(diào)控血小板生成各階段。Barbieki等報道TPO 受體激動劑是治療血小板減少癥重要藥物靶點，從臨床累積療效和安全性數(shù)據(jù)表明，TPO 受體激動劑治療血小板減少癥療效確切；研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者化療后血漿TPO 水平升高，可能與骨髓抑制外周血血小板計數(shù)減少有關(guān)。既往研究表明，對實體瘤化療的患者，早期應(yīng)用TPO，能減輕血小板下降程度，顯著減少化療導(dǎo)致的血小板降低，加速血小板水平恢復(fù)，從而降低血小板的輸注次數(shù)及輸注量。

本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rhTPO 后，患者血小板植入時間縮短，平均為（11.22±3.38）d，血小板輸注量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但白細胞輸注量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與標(biāo)本量少有關(guān)；在臨床實際工作中，血小板的輸注無法按照實驗設(shè)計來進行，而且本次實驗入組病例有限，造成觀察組和對照組之間，在血小板輸注量上未顯示明顯統(tǒng)計差異；本研究發(fā)現(xiàn)CD34細胞數(shù)輸注多的患者，血小板重建中位時間短，證實血小板重建與CD34細胞數(shù)密切相關(guān)。rhTPO 具有內(nèi)源性TPO 的藥理作用，不僅能有效提高血小板水平，還能刺激造血祖細胞生長，本研究中應(yīng)用TPO 組的患者，中性粒細胞植入時間較對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.470），但從植入時間來看，應(yīng)用TPO 組的患者白細胞植入時間比未應(yīng)用TPO 組的患者植入時間提前，也從側(cè)面說明了這一點。目前臨床上采用輸注血小板、IL-11 促血小板生長治療，減少臨床出血性事件發(fā)生，但IL-11 極易發(fā)生水鈉潴留、肺水腫、心臟毒性如心率失常等，過多輸注血小板，可并發(fā)輸血相關(guān)風(fēng)險、血源困難等，加重患者心理負擔(dān)及經(jīng)濟壓力，而rhTPO 表現(xiàn)出良好的安全性，在造血干細胞移植期間并未發(fā)生TPO 相關(guān)的不良事件。

然而，移植后造血細胞的重建是一個復(fù)雜的過程，對于何時應(yīng)用rhTPO，國內(nèi)外并無統(tǒng)一的給藥時間。苗瞄等報道血小板生成素在異基因造血干細胞移植患者中的臨床反應(yīng)和安全性，根據(jù)移植后TPO 不同的給藥時間（+1、+4、+7 d），觀察血小板恢復(fù)時間，3組的血小板植入時間分別13.17 d、12.15 d 和12.33 d，對照組為14.82 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明血小板生成素應(yīng)用于異基因造血干細胞移植后可以縮短血小板恢復(fù)時間，尤其于+7 d 開始應(yīng)用是有效和安全的。Zhu等報道在TPO 聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）在復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤自體造血干細胞移植中的應(yīng)用，移植期TPO 組收集到的CD34細胞數(shù)量較高，TPO 組在縮短中性粒細胞和血小板移植時間沒有明顯優(yōu)勢，但是rhTPO 聯(lián)合化療+GCSF 能顯著提高外周血干細胞動員的療效及效果。

結(jié)合本研究患者自身特點及實際情況，筆者在干細胞回輸后+5 d 開始應(yīng)用rhTPO，雖然患者血小板輸注量、中性粒細胞植入時間同對照組相比無明顯差異，但血小板植入時間均較對照組提前，而且患者經(jīng)濟費用也有下降。因此，自體造血干細胞移植期間，應(yīng)用rhTPO 聯(lián)合GSCF 刺激造血重建，是有效、安全、經(jīng)濟的治療方案。