甘氨酸催化合成阿司匹林的工藝研究

◇綏化學(xué)院 高繼往 趙大偉

以甘氨酸代替濃硫酸作為反應(yīng)催化劑，水楊酸與醋酐為原料合成阿司匹林。實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)的溫度、配料比、時(shí)間及甘氨酸用量等四個(gè)因素，并在每個(gè)因素中分別選取9個(gè)水平進(jìn)行U9*（94）均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過粗制、精制，最終通過產(chǎn)率對(duì)比，以此確定最優(yōu)的合成反應(yīng)條件，對(duì)阿司匹林的合成工藝進(jìn)行研究。

阿司匹林（Aspirin），又名乙酰水楊酸，阿司匹林又名乙酰水楊酸，它以良好的解熱鎮(zhèn)痛，抗風(fēng)濕作用解除了無數(shù)患者的病痛，使其成為全世界應(yīng)用最廣泛的藥物之一[1]。傳統(tǒng)的制備方法是以硫酸作為催化劑由水楊酸和乙酸酐或乙酰氯反應(yīng)制得[2]，但存在的缺點(diǎn)是產(chǎn)率較低，僅為 60%～70%，副反應(yīng)也比較多，而且使用濃硫酸作為催化劑，不僅會(huì)對(duì)設(shè)備造成一定的腐蝕，還會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境污染等問題[3]；在反應(yīng)結(jié)束后濃硫酸難以回收，可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品顏色發(fā)生改變而對(duì)精制造成很多干擾，增加了生產(chǎn)的成本[4]。

甘氨酸（Glycine）又名氨基乙酸，是天然氨基酸中化學(xué)結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的一種，其結(jié)構(gòu)側(cè)鏈位置為一個(gè)單氫原子，它的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為H2N—CH2—COOH，廣泛存在于機(jī)體內(nèi)，能夠參與蛋白質(zhì)、核苷酸、卟啉及膽鹽等的代謝，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)，還具有廣譜的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞保護(hù)等作用[5]。隨著人們生活質(zhì)量的日益提高，其作為一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的α氨基酸，目前已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于農(nóng)藥、飼料、日用化工等行業(yè)[6]。甘氨酸在人體中作為合成必需氨基酸的氮源，能夠起到有效調(diào)節(jié)氮平衡作用[7]。用其作為反應(yīng)催化劑，不僅不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，避免了濃硫酸的存在導(dǎo)致的設(shè)備腐蝕以及操作的不安全等因素，而且還能有效地增強(qiáng)催化效率，提高產(chǎn)品的質(zhì)量[8]。即便合成得到的最終產(chǎn)物中有殘留的甘氨酸，因其本身是一種天然氨基酸且能夠在人體內(nèi)起到的多項(xiàng)積極作用的性質(zhì)，故不會(huì)對(duì)患者的身體造成損害。比較適合21世紀(jì)的綠色合成，經(jīng)濟(jì)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展的要求。本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)甘氨酸作催化劑合成阿司匹林的工藝進(jìn)行研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

數(shù)顯水浴鍋（HH-W600，國立研究所）、真空抽濾機(jī)（DL-5C，江西偉銘機(jī)械設(shè)備有限公司）、紅外光譜儀（USP-4000UV，ULIKE杭州優(yōu)睞科技）、壓片機(jī)（YP-1，天科）、瑪瑙研缽（YXY-01，鈺祥源瑪瑙）、布氏漏斗（RNK，南京瑞尼克科技）、抽濾瓶（4，偉華玻璃）。

1.2 試藥

水楊酸（分析純，天津金匯太亞）、醋酐（分析純，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司）、甘氨酸（分析純，佛山市南海江順化學(xué)制品廠）、無水乙醇（分析純，天津市北聯(lián)精細(xì)化學(xué)品有限公司）、溴化鉀（分析純，成都市聯(lián)合化工試劑研究所）。

2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析

2.1 試驗(yàn)方法

根據(jù)文獻(xiàn)考察[9]，稱取適量水楊酸與醋酐搖勻后，加入一定量甘氨酸混勻，加熱使其完全溶解。邊振搖邊加入冷蒸餾水，立即進(jìn)行冰浴，待結(jié)晶析出進(jìn)行抽濾得到阿司匹林粗品。將上述所得粗品進(jìn)行洗滌、抽干、干燥后，加入95%乙醇于水浴上加熱使其溶解，趁熱過濾，加入2.5倍的熱水，冷卻析晶后，減壓抽濾、干燥、稱重，最終得到阿司匹林精品，計(jì)算產(chǎn)率。

2.2 反應(yīng)原理

在甘氨酸作為催化劑的催化作用下，醋酐對(duì)水楊酸進(jìn)行?；磻?yīng)得到水楊酸：

2.3 基本工藝

在250mL錐形瓶中稱取加入1.38g的水楊酸，并量取一定量的醋酐，充分搖勻。向混合物中加入一定量的甘氨酸攪勻，置于一定溫度的水浴鍋中加熱一定的時(shí)間后，使其反應(yīng)進(jìn)行完全，向取出的錐形瓶先滴加1mL冷蒸餾水后，再迅速加入20mL冷蒸餾水，并立即放入冰水浴中。待晶體析出完全后，用布氏漏斗對(duì)其進(jìn)行抽濾，并用少量蒸餾水分兩次洗滌錐形瓶后，再對(duì)晶體進(jìn)行洗滌，抽干、干燥后得到阿司匹林粗品。

將所得阿司匹林粗品放入錐形瓶中，再加入95%乙醇3-4mL，并于水浴上加熱片刻，若發(fā)現(xiàn)其仍未溶解完全，可再補(bǔ)加適量的乙醇使其溶解，趁熱過濾，在濾液中加入其體積2.5倍的熱水，放置冷卻析出白色晶體后，用真空泵進(jìn)行抽濾，干燥后最終得到阿司匹林精品，稱重計(jì)算產(chǎn)率。

2.4 單因素考察

（1）反應(yīng)溫度的單因素考察。在以甘氨酸作為催化劑催化合成阿司匹林的反應(yīng)中，在不同的溫度條件下，催化劑均會(huì)對(duì)反應(yīng)起到不同程度的催化作用，若反應(yīng)溫度過低會(huì)造成反應(yīng)不完全，而過高的溫度會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生[10]。分別選取60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等九個(gè)水平，考察反應(yīng)溫度對(duì)阿司匹林合成工藝的影響。

（2）溶劑配料比的單因素考察。通過對(duì)文獻(xiàn)的調(diào)查，在其他反應(yīng)條件一定時(shí)，隨著溶劑料液比的增加，所得阿司匹林的產(chǎn)率也會(huì)隨之上升，但當(dāng)其比例達(dá)到一定限度時(shí)，若再增加其比例，則可能會(huì)使部分產(chǎn)品溶解于醋酐，從而使產(chǎn)率呈下降的趨勢(shì)[11]。以水楊酸1.38g與醋酐用量為配料比，分別選取醋酐用量為2.0mL、2.5mL、3.0mL、3.5mL、4.0mL、4.5mL、5.0mL、5.5mL、6.0mL等九個(gè)水平，考察反應(yīng)溶劑配料比對(duì)阿司匹林合成工藝的影響。

（3）催化劑用量的單因素考察。在反應(yīng)過程中，產(chǎn)率會(huì)隨催化劑用量的增加而逐漸上升，達(dá)到一定限度后，若繼續(xù)過量的加入催化劑，可能會(huì)對(duì)反應(yīng)的逆反應(yīng)起到催化的作用，從而導(dǎo)致產(chǎn)率下降[12]。甘氨酸為催化劑，催化合成阿司匹林。分別選取甘氨酸用量為0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g等九個(gè)水平考察催化劑用量對(duì)阿司匹林合成工藝的影響。

（4）反應(yīng)時(shí)間的單因素考察。在化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間會(huì)影響著整個(gè)反應(yīng)產(chǎn)率的高低，在適宜反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，產(chǎn)率可隨反應(yīng)時(shí)間的延長而上升，到達(dá)一定限度時(shí)，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，會(huì)造成產(chǎn)物的水解，從而影響產(chǎn)率[13]。以溶劑在水浴中的反應(yīng)時(shí)間為考察對(duì)象，選取5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min等九個(gè)水平考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)阿司匹林合成工藝的影響。

2.5 均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)

通過單因素試驗(yàn)考察，分別以反應(yīng)溫度、溶劑配料比、催化劑用量以及反應(yīng)時(shí)間等4個(gè)因素為考察對(duì)象，每個(gè)因素分別選取9個(gè)水平進(jìn)行研究，設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。下表（表1、表2）為U9*（94）均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)表。

表1 U9*（94）均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)表

表2 U9*（94）合成工藝均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)表

通過均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)所得最終產(chǎn)率，計(jì)算四元一次方程，得出最終數(shù)據(jù)以及R的平方值：

2.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

根據(jù)均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)最終計(jì)算所得產(chǎn)率，通過比較1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率最高，分別選取該三組實(shí)驗(yàn)因素，進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表3。

表3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表

根據(jù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果，最終可確定以甘氨酸為催化劑合成阿司匹林工藝的最佳反應(yīng)溫度為60℃、醋酐用量為3.0mL、甘氨酸用量為0.7g、溶劑反應(yīng)的時(shí)間為45min。

3 紅外光譜測(cè)定

3.1 阿司匹林樣品紅外粗測(cè)

經(jīng)過紅外等下溴化鉀壓片，將所制成的試樣薄片安置在試樣架上，插入光路，以溴化鉀薄片作為參比，先對(duì)樣品薄片進(jìn)行粗測(cè)，透射比要求要超過40%，否需重新壓片。

3.2 阿司匹林樣品紅外光譜

將固定有薄片的樣品池插入光路中，于625-4000cm-1波數(shù)范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行掃描測(cè)繪。最終結(jié)果如下圖。

圖1 阿司匹林紅外測(cè)定

根據(jù)紅外光譜對(duì)阿司匹林的紅外吸收特征（圖2）可知，分別有-COOH的特征吸收峰在3300～2500cm-1范圍內(nèi)，酯基C=O的伸縮振動(dòng)峰(νc=0)為1758cm-1，羧基—COOH伸縮振動(dòng)峰（ν-COOH）為1690cm-1，苯環(huán)的吸收峰為1604cm-1、1484cm-1，羧基（—COOH）和酯基（—COO）的吸收峰分別為1306cm-1、1185cm-1，苯環(huán)鄰位取代的吸收峰為753cm-1，所得譜圖數(shù)據(jù)基本與阿司匹林紅外吸收標(biāo)準(zhǔn)譜圖相一致。

圖2 阿司匹林紅外吸收特征

3.3 阿司匹林產(chǎn)品檢驗(yàn)

根據(jù)2020版《中國藥典》，精確稱取產(chǎn)品0.4g置于試管中，加入中性乙醇溶液20mL，使其溶解，滴加3滴酚酞指示液，然后用0.1mol/L的氫氧化鈉進(jìn)行滴定[14]。最終消耗0.1mol/L氫氧化鈉溶液22.10mL，經(jīng)計(jì)算得出，阿司匹林產(chǎn)品的純度為99.56%。

4 結(jié)論

通過以甘氨酸作為催化劑、水楊酸與醋酐為原料，催化合成乙酰水楊酸反應(yīng)應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。通過實(shí)驗(yàn)表明：最終產(chǎn)物確定當(dāng)在60℃時(shí)，1.38g水楊酸、3.0mL醋酐與0.7g甘氨酸充分反應(yīng)45min時(shí)，所得的產(chǎn)率最高。

甘氨酸作為一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的天然氨基酸，因其高效無毒、價(jià)廉易得且不會(huì)造成環(huán)境污染等特點(diǎn)，而廣泛被應(yīng)用于多個(gè)行業(yè)。在催化合成阿司匹林的反應(yīng)中，與其他催化劑相較，即便有殘留也不會(huì)對(duì)患者造成危害、無環(huán)境污染問題、對(duì)設(shè)備儀器無腐蝕性、操作過程安全。所得最終產(chǎn)物顏色外觀潔白、沒有水楊酸的殘留、純度高、質(zhì)量佳、產(chǎn)率高，是其他催化劑所不可比擬的。用其作為合成阿司匹林的催化劑將會(huì)有良好的工業(yè)及市場(chǎng)前景。