生物可降解聚碳酸酯的合成及其在藥物傳遞中的應(yīng)用

韓麗萍，李昊，劉向振，王廣珠

（山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東 威海 264210）

0 引言

生物醫(yī)用高分子材料是一門綜合學(xué)科，主要是為了增進(jìn)、恢復(fù)生理系統(tǒng)組織或器官的功能，常用于替換器官或者是生物體組織。根據(jù)來源，生物醫(yī)用高分子材料細(xì)化分為兩大類，分別是天然高分子材料、人工合成高分子材料，天然高分子材料具有良好的生物相容性和生物功能，而人工合成高分子材料具有一定的靈活性和可控性；從臨床醫(yī)學(xué)的角度看，可以細(xì)化分為三類：藥劑、耗材和人工器官或者人工組織，其中應(yīng)用最為廣泛的聚合物主要有多肽、聚已內(nèi)酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚乳酸和聚乙二醇等[1]。其中，聚碳酸酯是一種高分子化合物，根據(jù)R基團(tuán)種類分為：芳香族聚碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯，常見的合成方法有：二元醇與光氣的縮聚法、環(huán)狀單體的開環(huán)聚合法、酯交換法，芳香族聚碳酸酯在工程塑料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，脂肪族聚碳酸酯聚在體內(nèi)外植入材料和藥物控制釋放材料中有著廣泛的應(yīng)用[2]。

1 生物可降解聚碳酸酯的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

1.1 外科手術(shù)縫合線

在醫(yī)學(xué)臨床中，常見的手術(shù)縫合線細(xì)化分為兩類，分別是不可降解縫合線和降解縫合線。目前，在手術(shù)中主要以使用降解縫合線為主，降解縫合線又可以細(xì)化分為兩種，非酶降解和酶降解，常見的酶降解縫合線有：甲殼質(zhì)纖維、膠原和羊腸線，本文研究的生物可降解聚碳酸酯則是非酶降解縫合線[3]。

1.2 骨固定材料

金屬合金的剛性范圍為100～200Gpa，人骨的剛性為1～30Gpa，可見兩者之間的剛性差異較大，若將兩者固定在一起會產(chǎn)生應(yīng)力遮擋，不僅會影響到骨質(zhì)的愈合效果和時間，還會影響到固定位置的骨皮質(zhì)吸收弱化。金屬合金內(nèi)固定物以輔助的形式埋入人體組織內(nèi)，長期在身體內(nèi)容易產(chǎn)生電解腐蝕，最終引發(fā)固定位置組織的炎癥反應(yīng)。金屬合金固定物將骨頭緊密包圍，長期存在會影響到骨頭的營養(yǎng)吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)出現(xiàn)纖維性小囊，影響到固定物的固定效果，而固定物與骨頭接觸點(diǎn)位置在長期機(jī)械運(yùn)動的情況下，還會降低內(nèi)固定物的功能[4]。

1.3 藥物釋放

生物可降解高分子材料是指在一定的條件下能被微生物分解為小分子的高分子材料，根據(jù)其來源不同可以分為天然高分子材料和合成高分子材料。生物可降解高分子材料因其良好的生物相容性和可降解性，被廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放系統(tǒng)、組織工程和醫(yī)療器械等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其中，藥物控制釋放系統(tǒng)受到國內(nèi)外研究者越來越多的關(guān)注，成為生物醫(yī)學(xué)的重要研究課題。而作為最重要的生物可降解高分子材料之一的脂肪族聚碳酸酯，因其易于改性可以滿足藥物控制釋放體系在不同環(huán)境下的需求。

2 生物可降解聚碳酸酯的合成

2.1 縮合聚合

在脂肪族聚碳酸酯合成中，最為經(jīng)典的合成方法是將光氣和二元酚進(jìn)行縮聚，常見的縮聚方法有兩種，分別是界面縮聚和溶液縮聚，具體如圖1所示。首先將脂肪族多元醇與光氣進(jìn)行有效的結(jié)合，通過反應(yīng)生成二氯化甲酸酯，接著將二氯化甲酸酯與二元醇進(jìn)行二次反應(yīng)，從而產(chǎn)生擴(kuò)鏈的目的，最終得到脂肪族聚碳酸酷。雖然此聚合方法可以有效獲得高分子量的芳香族聚碳酸酯的聚合物，但是卻不能獲得高分子量的脂肪族聚碳酸酯，因為在較低溫度下，脂肪族聚碳酸酯二羥基化合物與光氣進(jìn)行聚合，可以生成較多的氯代甲酸酯，且聚合時間多[5]。但是脂肪族羥基卻不能與氯代甲酸酯有效進(jìn)行反應(yīng)，且反應(yīng)效率比較慢。卻可以通過提高溫度的方式實現(xiàn)兩者之間快速的反應(yīng)，但是隨著溫度的變化，卻有不同的聚合效果，尤其是聚合度很低，在這種情況下難以生成高質(zhì)量的聚碳酸酯。因此，光氣和二元酚進(jìn)行縮聚的要求太高，且污染大，很少使用。

圖1 光氣和二元酚進(jìn)行縮聚

由于光氣是劇毒物質(zhì)，所以并不是最好的合成方法，除了氣和二元酚進(jìn)行縮聚外，還有二烷基碳酸酯與二元醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)生成生物可降級聚碳酸酯，因為脂肪族碳酸酯與光氣具有相同的作用，可以有效替代光氣。這里的二烷基碳酸酯是指碳酸二乙酯和碳酸二甲酯，聚合詳見圖2。兩者之間進(jìn)行酯交換反應(yīng)時，基本上都是在高溫條件下，溫度范圍在120-150℃，同時在堿性催化劑的作用下才能生成酯交換反應(yīng)的目的。而二烷基碳酸酯的物理性質(zhì)比較特殊，對溫度要求較高，尤其是在高溫下，很容易發(fā)生物理反應(yīng)，易揮發(fā)，因此在進(jìn)行酯交換反應(yīng)時，就會出現(xiàn)二烷基碳酸酯含量在不斷減少，而二羥基化合物相對而言則出現(xiàn)過量問題，含量無法控制的情況下，很難形成高分子量聚碳酸酯。

圖2 二烷基碳酸酯與二元醇縮聚

在二烷基碳酸酯與二元醇進(jìn)行縮聚時，可使用酶作為一種有效的催化劑。有學(xué)者將novozym-435作為催化劑，溫度控制在75℃左右，研究結(jié)果表明可以形成高分子量的脂肪族聚碳酸酯。除了這種方法外，還可以將金屬作為有機(jī)催化劑，同樣可以使用二元醇與二烷基碳酸酯，形成高分子質(zhì)量的聚碳酸酯，且需求在二氧化碳和高壓的情況下制備。在雙酚A碳酸酯合成中，主要使用縮聚反應(yīng)方法為主，但是在生物可降解聚碳酸酯合成中，縮聚反應(yīng)卻不常用，主要原因有二，其一是會生產(chǎn)副產(chǎn)物，其二無法獲得高分子量的聚合物。

2.2 環(huán)狀碳酸酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)

在環(huán)狀碳酸酯單體的開環(huán)聚合反應(yīng)中，根據(jù)環(huán)的大小，可以分為不同元環(huán)碳酸酯，常見的環(huán)有五、六、七元環(huán)，很少情況下也有大環(huán)的存在。在五元環(huán)碳酸酯開環(huán)聚合時，很難有效避免脫二氧化碳的現(xiàn)象發(fā)生，所以基本上不會使用五元環(huán)碳酸酯開環(huán)聚合，且主要以大環(huán)或者是六元環(huán)為主的環(huán)狀單體。相比更大的環(huán)狀單體和七元環(huán)單體而言，不僅制作過程復(fù)雜，且收率低于15%，因此實用性較小，很少使用[6]。

這里的開環(huán)聚合反應(yīng)主要分為兩種，分別是：酶催化法和傳統(tǒng)化學(xué)法，兩種方法對制備過程和條件有著較大的差異，尤其是傳統(tǒng)化學(xué)法，必須要在無水無氧并使用高純的單體才能進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，同時在使用催化劑的情況下，會產(chǎn)生一定的毒性，而毒性卻不能從聚合物中完全消除掉。而酶催化法是一種新型合成方法，發(fā)展時間較短，但是具有生物安全性特征，可以在聚合物中完全剔除掉，確保聚合物的安全性。另外，在開環(huán)聚合反應(yīng)中使用酶催化法（如圖3所示），具有無副產(chǎn)物、提高底物轉(zhuǎn)化率、具有高度專一性等優(yōu)勢，同時避免使用大量的溶劑，具有高效的光學(xué)異構(gòu)選擇性和立體結(jié)構(gòu)選擇性。

圖3 酶催化環(huán)狀碳酸酯開環(huán)聚合

2.3 二氧化碳加聚法

高分子量聚碳酸酯合成中，最為重要的方法是二氧化碳與環(huán)氧化物的加成反應(yīng)，通過利用大氣中的二氧化碳制備高分子材料，尤其是在當(dāng)下空氣中二氧化碳超標(biāo)情況下，利用二氧化碳制備高分子材料意義重大，具體反應(yīng)式如圖4所示。

圖4 環(huán)氧化物與二氧化碳加成制備聚碳酸酯

環(huán)氧化物與二氧化碳加成制備的聚合物是脂肪族聚碳酸酯，該聚合物具有相對的生物降解和力學(xué)性能，從性能來看應(yīng)用前景廣闊。對降解聚合物制備而言，開辟了一條新道路。在制備過程中，必須要使用陰離子配位催化劑，這樣才能確保合成高分子量的聚碳酸酯。常見的環(huán)氧化物有兩種，分別是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷。在反應(yīng)過程中，由于不會發(fā)生碳的還原，且對二氧化碳的利用率較高，且損耗不大，故合成反應(yīng)良好。

3 生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中的應(yīng)用

生物可降解聚碳酸酯能夠作為聚合物成為藥物的載體或介質(zhì)，通過載體與介質(zhì)的添加制成一定的劑型，在一定程度上對藥物的釋放速率進(jìn)行控制，令藥物依據(jù)提前設(shè)計的劑量在較長的時間內(nèi)實現(xiàn)緩慢釋放，提升治療的有效性。這種藥物釋放體系是一類新型的給藥途徑，其優(yōu)勢在于能夠令藥物釋放的過程中確保藥物有效濃度保持在一定水平，在降低系統(tǒng)毒性的同時提高療效。在此之后，生物可降解聚碳酸酯在控制藥物釋放結(jié)束后能夠自動降解，不滯留體內(nèi)。目前，生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中的應(yīng)用方式主要包括以下兩類。

3.1 物理包埋方式

生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中，物理包埋方式是常用負(fù)載藥物的主要方式之一，主要是通過疏水性相互作用和氫鍵作用的方式，將藥物物理包埋進(jìn)膠束親水鏈段形成的外殼內(nèi)，實現(xiàn)對藥物和疏水內(nèi)核的有效保護(hù)，并進(jìn)一步提高生物利用度、延長藥物循環(huán)時間，提高疏水藥物的水溶性。但同時也存在一定的局限性，由于是物理包埋方式，存在載藥量低、藥物與載體的復(fù)合物穩(wěn)定性較差。

3.2 化學(xué)鍵合方式

將聚合物與藥物咦共價鍵的方式，將兩者有效結(jié)合，可以有效提高生物利用度、載藥量、聚合物與藥材結(jié)合的穩(wěn)定等優(yōu)勢，相比物理包埋方式，化學(xué)鍵合方式應(yīng)用范圍更加廣闊。同時為在聚碳酸酯側(cè)鏈上引入對應(yīng)的功能性基團(tuán)，比如雙鍵、羥基、氨基、羧基等，能夠為抗體、藥物的活性提供良好的效果。

生物可降解聚碳酸酯在藥物遞送中能夠使用的最重要原因在于其具有良好的生物相容性，在藥物傳遞的實際應(yīng)用中，化學(xué)鍵合方式相較于物理鍵合方式的應(yīng)用范圍較小，但應(yīng)用深度卻更為突出。舉例而言，目前可降解聚碳酸酯一直作為納米載體在藥物遞送系統(tǒng)中占據(jù)著比較重要的地位，這些優(yōu)勢主要包括但并不僅僅限于增強(qiáng)藥物水溶性、延長藥物的循環(huán)時間、通過EPR效應(yīng)實現(xiàn)被動腫瘤靶向以降低副作用與提高藥物耐受性的等等。以“喜樹堿（CPT）”為例，喜樹堿是一類從喜樹中分離的、具有良好效果的廣譜抗癌劑，它能夠通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但是，由于喜樹堿作為治療劑的應(yīng)用水溶性差，在血液中容易被快速清除或因其余未知效果而難以發(fā)揮功效。針對這種情況，生物可降解聚碳酸酯可以通過換裝碳酸酯的開環(huán)聚合（ROP）的合成改變?nèi)芙庑?，與喜樹堿形成結(jié)合，響應(yīng)性的二硫鍵斷裂后會產(chǎn)生硫醇中間體，之后隨著分子內(nèi)環(huán)化以及相鄰碳酸酯橋的裂解理工喜樹堿分子從膠束中釋放出來，形成良好的藥物釋放量。這種藥物釋放效果的形成主要依賴一類前藥，如含二硫化物的聚碳酸酯-CPT前藥mPEGb-PPTMC-g-CPT自組裝性膠束，這種聚合物前藥物膠束能夠令二硫鍵裂解釋放出CPT，從而對Hela細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制，同時對具有治療活性的CPT分子形成良好的遞送效果。這是生物可降解聚碳酸酯在藥物傳遞中的典型應(yīng)用案例，雖然目前生物可降解聚碳酸酯在藥物傳遞中的應(yīng)用面仍然較為狹窄，但隨著科技的不斷進(jìn)步與醫(yī)學(xué)從業(yè)者的不斷努力，其應(yīng)用前景將會越來越光明。

4 結(jié)論

總之，在生物醫(yī)用高分子材料中，生物可降解聚碳酸酯具有良好的優(yōu)勢和應(yīng)用前景，但是在合成中需要對合成方法進(jìn)行深入的研究和改善，這樣才能進(jìn)一步提升生物可降解聚碳酸酯在藥物釋放中的作用價值。本文提到的二氧化碳加聚法是目前最有效、效果最好合成方法，同時還能解決空氣質(zhì)量的問題，因此，值得深入研究、改善和推廣。