不同劑量來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床觀察

莫 羽，王 巍，陳文詩（湛江中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東湛江 524000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的卵泡發(fā)育異常疾病。流行病學調(diào)查顯示，PCOS 在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為5%～20%[1-2]?；谥袊?9～45 歲16 886名女性的調(diào)查結(jié)果顯示，PCOS 在我國的發(fā)病率約為5.6%[3-5]。來曲唑為PCOS 的主要治療藥物，有利于調(diào)節(jié)機體對激素過度依賴的情況，促進排卵[6]。課題的前期研究已明確來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 不孕患者的安全性和有效性[7]。本研究在此基礎上探究不同劑量來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 不孕患者的臨床效果，以期為臨床藥物的應用劑量提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2017 年7 月-2021 年6 月我院治療的120 例PCOS 不孕患者。納入標準：（1）排除分泌雄激素腫瘤等因素影響，滿足下述任意2 項：排卵極少或不排卵；伴有高雄激素表現(xiàn)或高雄激素血癥；一側(cè)或雙側(cè)卵巢可見≥12 個卵泡，直徑2～9 mm，或卵巢體積＞10 mL；（2）原發(fā)性不孕者；（3）男方精液檢查正常，性生活、輸卵管造影檢查正常；（4）可耐受來曲唑、二甲雙胍治療；（5）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并卵巢囊腫、宮腔病變者；（2）肝、腎功能損傷嚴重者；（3）存在其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；（4）近3 個月內(nèi)接受過激素、胰島素等藥物治療；（5）患有精神疾病者。將120 例PCOS 不孕患者隨機分為A、B、C、D 組，每組30 例。4 組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、不孕年限等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 4 組PCOS 不孕患者一般資料的比較（，n=30）

表1 4 組PCOS 不孕患者一般資料的比較（，n=30）

4 組比較均P＞0.05

1.2 方法

患者均給予二甲雙胍+來曲唑治療。二甲雙胍（悅 康藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20184075）：患者在月經(jīng)第3 天或者撤退性出血時開始口服二甲雙胍，0.5 g/ 次，3 次/d，連續(xù)21 d 為1 個周期，連服3個周期。來曲唑（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103509）：A、B、C 組患者在月經(jīng)第5～9 天分別給予來曲唑 2.5、5、7.5 mg/d 口服，5 d 為1 個周期；D組在月經(jīng)第5 天頓服來曲唑20 mg?；颊呔瓿? 個月經(jīng)周期治療。治療后通過B 超對子宮內(nèi)膜、卵泡發(fā)育情況進行觀察，若子宮內(nèi)膜＜4 mm，予以戊酸雌二醇（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021397）2～6 mg/d 治療，卵泡發(fā)育成熟后，予肌內(nèi)注射8 000～10 000 IU 絨毛膜促性腺激素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H34023361），誘發(fā)排卵，指導同房。

1.3 評價指標

（1）性激素水平測定：治療3 個月經(jīng)周期后第2～3 天采集4 組患者空腹靜脈血2 mL，通過化學發(fā)光法測定黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）。（2）排卵、妊娠情況：優(yōu)勢卵泡（≥18～20 mm）明顯減少或完全消失視為排卵成功，排卵2 周后對血hCG 進行檢查，判定妊娠情況。（3）用藥期間的不良反應：頭暈、便秘與胃腸道不適。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用R 語言4.1.1+RStudio1.2.1335 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 LH、FSH、E2、T 水平

4 組患者的LH、E2、T 水平，以B 組最低、D 組最高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或0.01），見表2。

表2 4 組LH、FSH、E2、T 水平的比較（，n=30）

表2 4 組LH、FSH、E2、T 水平的比較（，n=30）

與A 組比較：aP＜0.05，bP＜0.01；與B 組比較：cP＜0.05，dP＜0.01；與C 組比較：eP＜0.05，fP＜0.01

2.2 排卵和妊娠情況

與D 組比較，A、B、C 組的排卵率和妊娠率均升高，且以B 組更為顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 4 組排卵和妊娠情況的比較 例（%）

2.3 不良反應

4 組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 4 組不良反應的比較 （例）

3 討論

PCOS 的臨床表現(xiàn)可分為生殖和代謝兩方面[8]。生殖方面的表現(xiàn)包括卵泡發(fā)育障礙、排卵異常、高雄激素血癥及其引發(fā)的痤瘡和多毛癥、黃體生成素和卵泡刺激素分泌異常等[9]；代謝方面主要表現(xiàn)為肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、脂肪細胞肥大、血脂異常和脂肪肝等[10-11]。來曲唑作為芳香化酶類抑制劑，能夠抑制芳香化酶活性，解除雌激素對垂體、下丘腦的負反饋作用，減少LH 的釋放，增加排卵幾率。二甲雙胍具有調(diào)節(jié)雄激素、黃體生成素水平，糾正脂質(zhì)代謝異常，強化卵巢對促排卵藥物的反應性，有助于避免卵巢排卵受到外界不利因素的干擾，從而保障來曲唑發(fā)揮最佳促排卵效果，增加排卵數(shù)與優(yōu)勢卵泡數(shù)，改善妊娠結(jié)局。目前PCOS 的治療均以來曲唑為主。

本課題前期研究已證明來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 不孕患者有助于調(diào)節(jié)患者的內(nèi)分泌功能，促進排卵，改善妊娠結(jié)局[7]。本研究在此基礎上進一步探討了來曲唑的最佳劑量，結(jié)果顯示A、B、C 組患者的LH、E2、T 水平均低于D 組，排卵率和妊娠率均高于D 組，且以B 組效果更顯著（P＜0.05 或0.01），而4 組患者的不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明B 組的治療方案最優(yōu)。有研究發(fā)現(xiàn)2.5 mg/d 來曲唑使用14 d 后可得到較高的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，比單次劑量血藥濃度高約7 倍[12-13]。在本實驗中單次使用來曲唑5 mg/d 的效果優(yōu)于2.5、7.5 mg/d，可能原因是單次使用5 mg/d 劑量可較快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，而7.5 mg/d 的劑量可能過高，對LH 的抑制效果反而下降；2.5 mg/d 則顯示出劑量相對不足，對LH 的抑制效果差于5 mg/d 劑量。

綜上所述，5 mg/d 來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 不孕患者更有助于改善性激素水平，提高排卵率和妊娠率。