預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)對評估乳腺癌患者預(yù)后生存的研究進展

黃海林，于 淼，張遠起（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，廣東湛江 524001）

預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）在評估惡性腫瘤的侵襲性、腫瘤患者的化療效果及預(yù)后等方面具有重要的臨床意義，本文就近幾年對PNI 應(yīng)用于乳腺癌的研究進展進行綜述，以期為進一步的臨床研究提供指導(dǎo)。

1 乳腺癌相關(guān)背景

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率占全身惡性腫瘤的7%～10%[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020 年全球最新癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌正式取代肺癌，成為全球第一大癌癥[2]。近些年來，由于醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人們對自身健康的重視，越來越多的早期乳腺癌被診斷出來，且外科技術(shù)、化療、分子靶向和內(nèi)分泌治療在診治乳腺癌方面也取得了進展，預(yù)后得到改善，但乳腺癌仍是婦女癌癥死亡的主要原因，故精準(zhǔn)個體化治療，提高乳腺癌患者生存率，在我國治療乳腺癌發(fā)展道路上顯得尤為重要。作為全身治療模式，新輔助化療（NACT）在乳腺癌的治療中有獨特優(yōu)勢[3]。NACT 可以觀察到化療前后病灶大小、生物學(xué)因子及病理學(xué)指標(biāo)的變化情況，直觀地了解到具體腫瘤對所給化療方案的敏感性信息，為選擇更恰當(dāng)?shù)男g(shù)后化療方案提供參考依據(jù)。更重要的是它能縮小乳腺癌的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、降低腫瘤臨床分期、增加患者接受手術(shù)的可能，從而提高根治性手術(shù)的切除率[4]，且接受NACT 乳腺癌患者的預(yù)后并不遜于接受術(shù)后輔助化療的患者。但仍有部分乳腺癌患者對NACT 不敏感，從中獲益較少。因此，探尋NACT 療效的影響因素是當(dāng)前研究的熱點，找出潛在的生物標(biāo)志物以準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后并為選擇合適的治療策略提供全面的信息至關(guān)重要。

2 PNI 定義及其臨床意義

PNI 是由Buzby 最早提出并用于營養(yǎng)評估及胃腸道手術(shù)風(fēng)險的預(yù)測[5]，其計算公式在后續(xù)的研究中不斷簡化及修訂[6]，并將PNI 按以下標(biāo)準(zhǔn)進行分類：PNI＞50 表示患者處于正常的營養(yǎng)狀態(tài)；為45～50 時提示輕度營養(yǎng)不良，但手術(shù)是安全的；為40～＜45 時提示明顯的營養(yǎng)不良，行手術(shù)有風(fēng)險；PNI＜40 時則提示嚴重的營養(yǎng)不良，無法耐受手術(shù)。但現(xiàn)在大部分研究者是通過ROC 曲線分析而獲取PNI 臨界值，從而提高研究的特異度及敏感度。

起初PNI 只被用于胃腸道圍手術(shù)期患者免疫狀況評估和手術(shù)風(fēng)險的預(yù)測，隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步與發(fā)展，PNI 的應(yīng)用范圍不斷擴大，不僅用于胃腸道患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估，在胃腸道以外的疾病預(yù)后生存、患者術(shù)后生活質(zhì)量及并發(fā)癥等方面的評估都得到廣泛應(yīng)用。

近年來營養(yǎng)不良和免疫狀況作為癌癥患者存活率預(yù)測因子的作用已受到相當(dāng)多關(guān)注；乳腺癌可能是與肥胖有關(guān)的疾病，肥胖是絕經(jīng)后女性發(fā)生乳腺癌的重要危險因素[7]。對于乳腺癌患者來說，較高的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與預(yù)后差以及對治療的抵抗力有關(guān)[8-9]。但從免疫學(xué)角度來看，營養(yǎng)不良與弱免疫反應(yīng)有關(guān)[10]，好的免疫狀況可以改善癌癥存活率，且腫瘤進展和治療耐受性已被認為與營養(yǎng)和免疫狀態(tài)密切相關(guān)[11]。PNI 是一種基于血清白蛋白和外周血淋巴細胞，可以反映營養(yǎng)不良和全身炎癥狀態(tài)。

研究表明，PNI 除了可以用于評估惡性腫瘤的侵襲性，在評估腫瘤患者的化療效果、預(yù)后生存及術(shù)后并發(fā)癥方面也具有重要的臨床意義，與胃癌[12]、食管癌[13-14]、肺癌[15-16]、胃癌[17-18]、結(jié)直腸癌[19-20]、卵巢癌[21]等各種實體惡性腫瘤預(yù)后有顯著的相關(guān)性。近年來，PNI也逐漸被應(yīng)用于乳腺癌預(yù)后及化療效果的預(yù)測中。

3 PNI 在乳腺癌中的研究進展

Yang 等[22]對382 例行乳房切除術(shù)的三陰性乳腺癌（TNBC）患者進行回顧性分析，并進行平均74 個月的隨訪，通過ROC 曲線分析獲得最佳臨界值為48.7。研究結(jié)果表明術(shù)前PNI 是TNBC 患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，且低PNI 組比高PNI 組更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。按TNM 分期進行分層分析后，發(fā)現(xiàn)在I、II 期乳腺癌亞組中，高PNI 組的無病生存期（DFS）和總生存（OS）優(yōu)于低PNI 組。

Mohri 等[23]對在日本Toyama 醫(yī)院乳腺外科219名行手術(shù)治療的乳腺癌患者進行回顧性分析，他們利用ROC 曲線分析確定PNI 的最佳臨界值為52.8，最后得出結(jié)果是PNI 不受激素受體狀態(tài)、TNM 分期的影響，可以獨立預(yù)測乳腺癌患者的OS，且術(shù)前低PNI 與乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高有關(guān)，即PNI 是預(yù)測乳腺癌預(yù)后的有效標(biāo)志物。

Hua 等[24]研究中，以52 為臨界值，將患者按照低PNI（≤52.0）和高PNI（＞ 52.0）進行亞組分析表明，高PNI 患者的OS 明顯優(yōu)于低PNI 的患者。基于PNI 對有無進行放射療法的患者進行亞組分析，在接受放射治療的患者中，PNI 高的患者OS 明顯優(yōu)于PNI 低的患者。在PNI 高的患者中，接受放射治療的患者OS 優(yōu)于未接受的患者。但是，在PNI 較低的患者中，接受放射治療的患者OS 比未接受放射的患者差。通過Kaplan-Meier 生存曲線及接受放射治療的T1-2N1期乳腺癌患者的多因素分析，表明PNI 是乳腺癌OS 的獨立預(yù)測因子。

Wang 等[25]通過大數(shù)據(jù)分析，將 PNI≥55 定義為PNI 過高，45≤PNI＜55 為高PNI，并在NACT 臨床試驗中使用局部晚期乳腺癌（LABC）患者的前瞻性隨訪數(shù)據(jù)庫檢驗假設(shè)，結(jié)果表明PNI 過高的患者更難實現(xiàn)病理完全緩解（pCR）且DFS 更短，即過高的PNI 是患者治療效果和預(yù)后不佳的危險因素。這是首次發(fā)現(xiàn)在接受NACT 的乳腺癌患者中，PNI 過高的更難以實現(xiàn)pCR，且DFS 持續(xù)時間短。

Oba 等[26]評估了NACT 前后PNI、血清白蛋白水平、中性粒細胞/淋巴細胞比（NLR）和BMI 的變化，通過ROC 曲線分別得到各個營養(yǎng)指標(biāo)的最佳臨界值，通過對比這4 種營養(yǎng)指標(biāo)在NACT 前后的變化表明NACT 會影響乳腺癌患者自身的營養(yǎng)狀況，而且在這4 種營養(yǎng)指標(biāo)中，PNI 是評估乳腺癌患者營養(yǎng)狀況的最敏感營養(yǎng)參數(shù)。研究結(jié)果表明：（1）PNI 對乳腺癌預(yù)后的預(yù)測作用，不受臨床分期、腫瘤特征的影響，即PNI 是乳腺癌預(yù)后的獨立預(yù)測因子，特別是晚期乳腺癌；（2）在NACT 期間，PNI 的明顯下降可以作為預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志。此次研究結(jié)果表明在NACT 期間監(jiān)測患者營養(yǎng)狀況的重要性。Oba 等[27]進一步研究這項研究，目的是評估PNI、NLR 這些營養(yǎng)指標(biāo)對艾瑞巴林治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）預(yù)后的預(yù)測作用，通過ROC 曲線得出PNI、NLR 最佳臨界值分別為48.3 和2.32，研究結(jié)果表明：（1）由于化療藥物對中性粒細胞的影響，所以與NLR 相比，PNI 是MBC患者接受艾日巴林治療時更可靠的預(yù)后指標(biāo)。（2）高PNI、低NLR 與無進展生存期（PFS）和OS 呈正相關(guān)，但多變量因素分析表明PNI 作為預(yù)后指標(biāo)比NLR 更可靠，故PNI 是MBC 患者PFS 和OS 的獨立預(yù)測因子。（3）改善MBC 患者的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)，有助于改善患者的預(yù)后。

Chen 等[28]通過ROC 曲線確定PNI 的最佳臨界值為51，此研究從多方面（TNM 分期、分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無行NACT）進行分析，結(jié)果提示高PNI 比低PNI 的乳腺癌患者具有更長的DFS 和OS；通過單變量和多變量Cox 回歸生存分析，術(shù)前PNI 是乳腺癌DFS 和OS 的獨立預(yù)后因素。研究結(jié)果表明PNI 是乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)，可有效預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后。

4 結(jié)論與展望

以上研究表明，PNI 作為一種反映全身營養(yǎng)狀態(tài)的指數(shù)，對乳腺癌患者的預(yù)后、化療療效的預(yù)測作用不斷得到證實，顯示出極大的臨床應(yīng)用潛力。關(guān)于PNI的臨界值，從以上研究中總結(jié)出，PNI 的最佳臨界值在45～55 之間，尚未有明確的臨界值數(shù)據(jù)，還需加以探索。PNI 值在預(yù)測乳腺癌預(yù)后、化療療效的相關(guān)作用機制尚不清楚，有待進一步研究證實。隨著腫瘤細胞不斷復(fù)制，其產(chǎn)生和釋放的促炎性細胞因子和體內(nèi)白蛋白含量等也會發(fā)生變化，因此，PNI 應(yīng)該是動態(tài)、規(guī)律、結(jié)合臨床的值。

NACT 療效評估主要以臨床醫(yī)生經(jīng)驗評估、彩超、CT 與核磁共振等檢查為主。不可否認，目前關(guān)于 PNI應(yīng)用于乳腺癌的研究較少且有很多不足，但較以上方法來說，抽取外周血檢驗計算PNI 值來預(yù)測乳腺癌患者NACT 療效更簡單、方便、實用，但PNI 對于評估乳腺癌患者的化療效果、預(yù)后生存以及術(shù)后并發(fā)癥的評估價值還需要更多動態(tài)的、大樣本、多中心、前瞻性的研究來證實。