清肝滋腎方調(diào)節(jié)肥胖型高血壓Irisin水平及改善代謝紊亂的臨床研究

范麗花,陳赟虎,尹墨青,江雪純,蔣衛(wèi)民,徐紅豐

(1.南京中醫(yī)藥大學太倉附屬醫(yī)院,江蘇 太倉 215400;2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

高血壓是心血管疾病的重要危險因素,近年來高血壓的發(fā)病率不斷增長,我國成人高血壓患病人數(shù)已多達2.45億[1]。與此同時,肥胖癥發(fā)病率也逐年升高,最新數(shù)據(jù)顯示,我國成人超重和肥胖的總患病率超過50%[2]。肥胖癥和高血壓的疊加易導致人體內(nèi)分泌代謝紊亂,出現(xiàn)血糖、血脂、尿酸等諸多代謝異常并發(fā)癥,成為全球公共衛(wèi)生的極大挑戰(zhàn)。鳶尾素(Irisin)是近年來被重點關(guān)注的脂肪代謝因子,在肥胖型高血壓患者中常表達異常,是反應機體代謝狀態(tài)的重要參考指標[3]。清肝滋腎方是南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院蔣衛(wèi)民教授創(chuàng)制的經(jīng)驗方,由鬼針草、鬼箭羽、黃連、山萸肉、女貞子、玄參6味藥物組成,前期研究顯示該方可促進Irisin表達,改善肥胖型高血壓相關(guān)代謝紊亂[4]。本研究旨在觀察在血壓控制達標下,清肝滋腎方對肥胖型高血壓陰虛陽亢證患者的療效及調(diào)節(jié)Irisin表達水平、改善代謝紊亂的作用,為清肝滋腎方的臨床應用提供循證依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2021年1月—12月于南京中醫(yī)藥大學太倉附屬醫(yī)院心病科門診及病房就診，符合納入標準的肥胖型高血壓陰虛陽亢證患者共80例,根據(jù)SPSS26.0軟件Rv.Bernoulli函數(shù)功能設定隨機數(shù)字(0和1,分別代表觀察組和對照組,函數(shù)參數(shù)設置為0.5,即分配比例為1∶1)表,對患者按入組先后順序與隨機數(shù)字表進行分組,觀察組和對照組各40例。2組患者性別、年齡、病程、血壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學太倉附屬醫(yī)院倫理委員會審批(倫理批號:太中倫理審2020第002號)。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between 2 groups of patients n=40)

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華醫(yī)學會心血管病學分會高血壓學組制定的《肥胖相關(guān)性高血壓管理的中國專家共識(2016年版)》[5]擬定。高血壓診斷標準:未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。肥胖診斷標準:體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg·m-2和(或)腰圍(WC)男性≥90 cm,女性≥85 cm。肥胖型高血壓需同時符合上述高血壓及肥胖診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)證侯診斷標準 參照衛(wèi)生部2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]及1998年實施的《中華人民共和國國家標準:中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[7]中高血壓陰虛陽亢證進行辨證分型,主癥:頭痛眩暈,急躁易怒,潮熱盜汗,腰膝酸軟;次癥:口燥咽干,五心煩熱,便秘尿黃,失眠多夢;舌脈:舌紅,苔少或黃,脈弦或細數(shù)。具備主癥3項或主癥2項+次癥3項以上,結(jié)合舌脈即可診斷。由2位以上高級職稱中醫(yī)師進行辨證質(zhì)量控制。

1.3 納入、排除、剔除及脫落標準

1.3.1 納入標準 ①符合原發(fā)性高血壓、肥胖癥及中醫(yī)陰虛陽亢證診斷標準;②年齡在18周歲以上;③使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)或聯(lián)合鈣通道阻滯劑(CCB)類藥物后血壓控制達標,SBP≤140 mmHg和(或)DBP≤90 mmHg;④空腹血糖(FBG)介于6.0～8.0 mmol·L-1,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)介于2.8～5.0 mmol·L-1,甘油三酯(TG)介于2.1～5.0 mmol·L-1,總膽固醇(TC)介于5.5～7.5 mmol·L-1,且未使用藥物治療者;④自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 ①急慢性腎功能衰竭、嚴重腎動脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、大動脈炎、主動脈縮窄等疾病導致的繼發(fā)性高血壓;②甲狀腺功能減退、庫興綜合征、下丘腦垂體病變等內(nèi)分泌疾病導致的肥胖癥;③合并糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)及心腦肺腎肝疾病、腫瘤、血液病、感染且病情危重者;④痛風急性期;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥有精神疾病史;⑦正參與其他藥物臨床試驗研究者。

1.3.3 剔除標準 ①納入后血壓反復升高需聯(lián)合其他降壓藥者;②出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良事件者;③依從性差,未按醫(yī)囑服藥者。

1.3.4 脫落標準 ①納入后資料不完善者;②主動退出試驗及失訪者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組:常規(guī)基礎治療包括生活方式干預,低鹽低脂糖尿病飲食,適度運動,戒煙限酒,改善心理、認知健康和睡眠等。同時予ARB或ARB+CCB標準降壓治療方案,厄貝沙坦片150 mg·d-1(華海藥業(yè)股份有限公司,每片75 mg,口服),氨氯地平片5～10 mg·d-1(榮生制藥有限公司,每片5 mg,口服)。觀察組:在對照組治療基礎上加服清肝滋腎方(鬼針草30 g，鬼箭羽30 g，黃連3 g，山萸肉15 g，女貞子15 g，玄參15 g),每日1劑,由南京中醫(yī)藥大學太倉附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎取2袋各100 mL,早、晚餐后30 min口服。

2組均連續(xù)治療8周。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及療效評價 評估2組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況,參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中醫(yī)癥狀量化評分及療效判斷標準相關(guān)內(nèi)容擬定,辨證要點:頭痛眩暈、急躁易怒、潮熱盜汗、腰膝酸軟、口燥咽干、五心煩熱、便秘尿黃、失眠多夢,按觀察項目無、輕、中、重分別計0、1、2、3分,分值越高,癥狀越重。

療效評定:證候積分減少率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。①顯效:證候總積分減少率≥70%;②有效:證候總積分減少率≥30%,<70%;③無效:證候總積分減少率<30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.2.2 實驗室指標 采集患者治療前后空腹靜脈血各5 mL，室溫下自然凝固10～20 min，2 500 r·min-1離心20 min后取上清,存于-80 ℃冰箱保存。保存過程中如出現(xiàn)沉淀，應再次離心。樣本經(jīng)常溫溶解、混勻、稀釋、加樣，采用ELISA法檢測Irisin、脂聯(lián)素(ADP)、瘦素(LEP)水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號：m1037372、m1061301、m1061301)。檢測儀器為奧地利TECAN公司酶標儀(型號：SunriseTM)。嚴格按照試劑盒說明步驟進行檢測。采用氧化酶法測定FBG、TG、TC，直接法測定LDL-C，試劑盒均由安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司提供(FBG試劑盒批號：2021072801，TG試劑盒批號：2021081201，TC試劑盒批號：2021072702，LDL-C試劑盒批號：2021110101)，檢測儀器為美國Beckman公司生化分析儀(型號：Beckman Coulter AU5800)。

2.2.3 人體測量學指標 治療前后對患者SBP、DBP、WT、WC進行監(jiān)測?；颊咔宄颗疟愫?、空腹測量WT值?；颊咧绷⒎潘勺藨B(tài),采用腰圍尺沿第12肋骨下緣與髂前上棘連線中點的水平方向圍繞腹部1周,緊貼而不壓迫皮膚,記錄WC值。患者晨起空腹坐位,靜息至少20 min后,魚躍牌水銀血壓計(A型)連續(xù)測量同側(cè)手臂血壓3次,測量間隔1 min,取3次血壓讀數(shù)的平均值記錄。

2.2.4 安全性指標 治療前后檢測患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及凝血功能等指標,監(jiān)測心電圖,觀察不良反應的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between 2 groups before and after treatment n=40)

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)臨床療效比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者中醫(yī)臨床療效比較(n=40)Table 3 Comparison of TCM clinical efficacy between 2 groups(n=40)

3.3 2組患者治療前后Irisin水平比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后Irisin水平比較[M(P25,P75), ng·mL-1,n=40]Table 4 Comparison of Irisin levels between 2 groups before and after treatment [M(P25,P75), ng·mL-1,n=40]

3.4 2組患者治療前后LEP、ADP水平比較。

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前后LEP、ADP水平比較[M(P25,P75),n=40]Table 5 Comparison of LEP and ADP levels between 2 groups before and after treatment [M(P25,P75), n=40]

3.5 2組患者治療前后血糖及血脂比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后FBG、TG、TC及LDL-C比較Table 6 Comparison of FBG, TG, TC and LDL between 2 groups before and after treatment

3.6 2組患者治療前后WT、WC、SBP及DBP比較

結(jié)果見表7。

表7 2組患者治療前后WT、WC、SBP及DBP比較Table 7 Comparison of WT, WC,SBP, and DBP between 2 groups before and after treatment n=40)

3.7 2組患者安全性指標結(jié)果

2組患者治療后血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能及心電圖均未見明顯異常改變,未出現(xiàn)明顯不良反應。

4 討論

肥胖型高血壓不僅是一種由高血壓與肥胖癥交叉重疊組成的復合型疾病,更是一組復雜的代謝紊亂癥候群。根據(jù)弗雷明漢心臟研究,60%～70%的原發(fā)性高血壓是由肥胖引起的,肥胖患者患高血壓的概率是健康人群的3.5倍[8]。肥胖癥和高血壓的結(jié)合更易使人體全身內(nèi)分泌代謝紊亂。我國的一項流行病學調(diào)查顯示,肥胖人群比正常人群更加容易出現(xiàn)血糖、血脂、尿酸代謝異常,增加心臟、腎臟等器官的代謝負擔,因而導致包括冠心病、腦卒中等在內(nèi)的心腦血管疾病高發(fā)病率和死亡率[9-10]。單純控制血壓達標顯然并不能最大程度降低肥胖型高血壓患者總體心腦血管事件風險。只有從整體上改善患者體質(zhì)，促進代謝，才能最終緩解或避免代謝紊亂帶來的靶器官損傷。

中醫(yī)學并無肥胖型高血壓的病名,據(jù)該病的臨床表現(xiàn),一般將其歸屬于“眩暈”“頭痛”“肥胖”等疾病范疇，臨證以陰虛陽亢、水不涵木最多見[11-12]，肝腎陰虛為本，風陽上亢為標?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸爸T風掉眩,皆屬于肝”[13],《脈經(jīng)》云:“病先發(fā)于肝者,頭目眩,脅痛支滿”[14]。肥胖型高血壓發(fā)病多責之于肝腎，肝藏血，腎藏精,精血互生,腎陰虧虛則不能養(yǎng)肝,導致肝陽上亢；肝陰不足,又可致腎陰虧虛。清肝滋腎方是南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院蔣衛(wèi)民教授的經(jīng)驗方,由鬼針草、鬼箭羽、黃連、山萸肉、女貞子、玄參6味藥物組成。方中鬼針草性微寒、味苦,入肝經(jīng),能清肝、活血、散瘀,為君藥；鬼箭羽性寒、味苦,歸肝經(jīng),善清肝瀉火,破血通經(jīng)，山茱萸酸澀、微溫,歸肝、腎經(jīng),能補益肝腎,二者共為臣藥;黃連為苦寒之品,歸心、肝經(jīng),能清心肝之火，玄參性微寒,女貞子性平,均歸腎經(jīng),三者共為佐藥，滋養(yǎng)肝腎之陰。現(xiàn)代中藥藥理研究表明,該方的諸多有效成分具有直接調(diào)節(jié)人體代謝的作用[4]。本研究顯示：清肝滋腎方聯(lián)合標準降壓治療可明顯降低患者血壓、體質(zhì)量、腰圍、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等代謝指標。同時可顯著改善患者頭痛眩暈、急躁易怒、潮熱盜汗、腰膝酸軟、口燥咽干、五心煩熱、便秘尿黃等癥狀，具有較好的臨床療效。

肥胖型高血壓患者常存在Irisin表達紊亂、體內(nèi)脂肪堆積及功能異常等多種代謝紊亂的病理特點。Irisin是一種新型運動誘導型因子，主要作用為調(diào)節(jié)機體能量消耗。在人體中存在白色、棕色和米色三種脂肪組織，白色脂肪通常只分泌多種干擾人體正常代謝的脂肪因子，而棕色和米色脂肪能為機體代謝提供大量的氧和能量，因此被認為是有益的[15-16]。Irisin能有效催化白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣兔咨?，被稱為脂肪“燃燒”的鑰匙[3]，因此通過促進肥胖型高血壓患者Irisin的表達來改善脂肪代謝具有重要的臨床意義。除Irisin表達異常外，肥胖型高血壓患者體內(nèi)的ADP、LEP等脂肪因子也存在異常分泌。ADP具有降低血壓，增加胰島素敏感性，改善脂代謝的作用；LEP則能通過負反饋機制調(diào)控人體能量平衡以及體質(zhì)量。肥胖患者的異常脂肪促使體內(nèi)ADP表達減少，而LEP代償性分泌增多。肥胖型高血壓通過影響以上多種通路最終引起人體代謝紊亂[17-19]。本研究顯示：清肝滋腎方可通過調(diào)節(jié)人體脂肪代謝，有效提高Irisin、ADP表達水平，降低LEP水平，達到從整體上改善肥胖型高血壓患者代謝紊亂之目的。

綜上,清肝滋腎方聯(lián)合常規(guī)降壓西藥能顯著調(diào)節(jié)肥胖型高血壓陰虛陽亢證患者Irisin表達，改善代謝紊亂，且臨床應用安全性良好。本研究仍有局限性,如納入病例較少,隨訪時間偏短,未能對本方進行現(xiàn)代醫(yī)學機制探索。今后將繼續(xù)深入研究，以進一步發(fā)揮中醫(yī)整體觀念、辨證論治的優(yōu)勢,為肥胖型高血壓的防治提供更多臨床依據(jù)。