精神分裂癥患者腸道菌群失調(diào)對(duì)認(rèn)知功能受損的影響

王曉瑩 ，趙 青 ，陳大春 ，2

（1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191；2.北京大學(xué)回龍觀臨床醫(yī)學(xué)院·北京回龍觀醫(yī)院，北京 100096）

精神分裂癥是一種重型精神疾病，對(duì)患者及其家庭造成了嚴(yán)重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。全球精神分裂癥的終身患病率為3.8‰～8.4‰［1］。精神分裂癥是一種在遺傳及環(huán)境因素的共同作用下大腦發(fā)育障礙所引起的復(fù)雜疾病，其確切病因尚不清楚［2］。研究表明，腸道微生物對(duì)人體的免疫系統(tǒng)、大腦發(fā)育和行為具有重要作用，可能影響精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［3］。研究顯示，大多數(shù)精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能受損，嚴(yán)重影響其社會(huì)功能和生活質(zhì)量，阻礙了患者回歸社會(huì)［4］。目前，對(duì)精神分裂癥的治療主要采用抗精神病藥物，尤其是第二代抗精神病藥物（Second generation antipsychotics，SGA），但尚無(wú)足夠的證據(jù)支持SGA對(duì)認(rèn)知功能改善有效。近年來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展以及腸道菌群-腸-腦軸概念的提出，腸道菌群在人體中發(fā)揮的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步研究，腸道菌群與神經(jīng)精神疾病的關(guān)系也成為研究的熱點(diǎn)［5］。Wang等［3］和Rosenblat等［6］研究表明，腸道微生物菌群群落的紊亂會(huì)影響機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，從而對(duì)認(rèn)知和行為等方面產(chǎn)生影響。當(dāng)前，對(duì)一些神經(jīng)精神疾病的探索熱點(diǎn)，已逐步從靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到靶向腸道微生物的變化、腸道菌群-腸-腦軸的研究上，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，故本研究對(duì)精神分裂癥患者腸道菌群失調(diào)對(duì)認(rèn)知功能受損影響的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，為改善其認(rèn)知功能受損情況提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

于2021年9月1日在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年9月1日。檢索關(guān)鍵詞：精神分裂癥（Schizo?phrenia）、腸道菌群（Gut microbiome/Intestinal flora）、認(rèn)知功能受損（Impaired cognitive function）、菌群失調(diào)（Dysbacterias）；中文檢索式：（精神分裂癥）AND（腸道菌群），（精神分裂癥）AND（認(rèn)知功能受損），（精神分裂癥）AND（菌群失調(diào)），（認(rèn)知功能受損）AND（腸道菌群）。英文檢索式：（（Gut microbiome）OR（Intestinal flora））AND（Schizophrenia），（（Impaired cognitive function）AND（Schizophrenia））AND（Gut microbiome），（Schizophrenia）AND（Dysbacterias），（（Gut microbiome）OR（Intestinal flora））AND（Impaired cognitive function）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②研究?jī)?nèi)容涉及精神分裂癥患者腸道菌群的變化、認(rèn)知功能受損與腸道菌群關(guān)系的文獻(xiàn)；③公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)觀點(diǎn)準(zhǔn)確詳實(shí)，具有前瞻性、創(chuàng)新性、科學(xué)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①證據(jù)等級(jí)較低的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；③無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

第一作者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選，再閱讀全文進(jìn)行二次篩選，由第二作者對(duì)篩選獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行主題相關(guān)性復(fù)核。納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好，目的明確，方法與結(jié)論清楚，但同質(zhì)性較差，不適合用于Meta分析，故作定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入的基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)762篇。其中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于2008年，最新文獻(xiàn)發(fā)表于2021年。發(fā)表于2011年-2021年的文獻(xiàn)共545篇。通過(guò)對(duì)標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀，最終選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共36篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literatures screening

2.2 腸道菌群及腸道菌群-腸-腦軸

腸道菌群是腸道微生物組的主要組成部分，約重2 kg［7］，包含200萬(wàn)至 2 000萬(wàn)個(gè)獨(dú)特基因［8-9］。腸道菌群是一種動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，可以與機(jī)體進(jìn)行物質(zhì)交換與信息交流，互惠共生，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)并產(chǎn)生抗微生物物質(zhì)來(lái)抵御病原體的定植，增強(qiáng)腸上皮屏障以限制細(xì)菌進(jìn)入組織以及代謝不消化的膳食化合物以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收。研究表明，腸道菌群可以促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的成熟和發(fā)揮作用［10］。腸道菌群-腸-腦軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調(diào)節(jié)通路［11］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)對(duì)食物攝入量的控制和飲食模式的變化來(lái)影響腸道微生物的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而影響它們的組成，也可直接或間接地通過(guò)神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑影響腸道菌群，例如聯(lián)絡(luò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、腸上皮細(xì)胞活性物質(zhì)的分泌、腸上皮通透性以及全身激素水平，繼而影響微生物的生態(tài)環(huán)境以及黏膜的宿主-微生物相互作用［11］。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)直接或間接命令神經(jīng)元、腸內(nèi)分泌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和Paneth細(xì)胞，向腸腔釋放信號(hào)分子、細(xì)胞因子和抗微生物肽，可能會(huì)立即對(duì)腸道微生物產(chǎn)生影響［10］。腸道生態(tài)失調(diào)和認(rèn)知功能障礙相關(guān)的可能機(jī)制有四種：①神經(jīng)通路，對(duì)小鼠化學(xué)結(jié)腸炎誘導(dǎo)的焦慮樣行為的觀察顯示，迷走神經(jīng)參與了焦慮樣行為和認(rèn)知功能障礙相關(guān)行為（如注意力下降）的發(fā)病機(jī)制，其作用似乎獨(dú)立于炎癥和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生［12］；②炎癥途徑，Saiyasit等［13］研究表明，腸道生態(tài)失調(diào)是兩周高脂飲食后小鼠發(fā)生的初始病理生理過(guò)程，解剖可見(jiàn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和腦線粒體功能障礙增加，海馬氧化應(yīng)激水平升高，海馬突觸可塑性降低，海馬CA1區(qū)樹(shù)突棘密度減小，海馬小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，淀粉樣蛋白沉積增加，而恢復(fù)腸道微生物群組成的治療方法能夠減輕炎癥狀態(tài)，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生有益的影響；③神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，腸內(nèi)分泌細(xì)胞即散布在腸上皮中的腸嗜鉻細(xì)胞，可以分泌神經(jīng)遞質(zhì)，也可以作為感受細(xì)胞感知信號(hào)肽對(duì)管腔的刺激，故腸內(nèi)分泌細(xì)胞可充當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)臟感受器［10，14］；④機(jī)體代謝，由腸道菌群產(chǎn)生的代謝物（如短鏈脂肪酸等）和促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10、TNF-α）可以通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)［10，14］。腸道菌群失調(diào)可能影響腦部功能，使認(rèn)知功能受損。與健康人群相比，精神分裂癥患者的腸道菌群的細(xì)菌種類、豐度發(fā)生了改變［15-16，18］，提示研究者，對(duì)腸道菌群的干預(yù)可能有助于改善認(rèn)知功能受損情況，因此，未來(lái)可通過(guò)對(duì)腸道菌群失調(diào)的干預(yù)，探討其對(duì)改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損情況的效果。

2.3 精神分裂癥患者腸道菌群改變

精神分裂癥患者的腸道菌群與健康人群存在差異。Nguyen等［15］研究顯示，在門(mén)的水平上，與健康對(duì)照組相比，慢性精神分裂癥患者的變形菌的豐度更低；在屬的水平上，慢性精神分裂癥患者的厭氧菌的豐度更高，而嗜血桿菌、薩特氏菌和梭狀芽孢桿菌的豐度更低。這一結(jié)果為慢性精神分裂癥患者腸道菌群組成的改變提供了證據(jù)。然而，Shen等［16］研究表明，在門(mén)的水平上，精神分裂癥患者較健康人群的變形菌的豐度更高。變形菌門(mén)的富集被認(rèn)為是一種腸道菌群紊亂的標(biāo)志［17］。Zheng等［18］的研究顯示，與健康人群相比，精神分裂癥患者微生物群落α多樣性指數(shù)更低，腸道微生物組成明顯紊亂；研究者將精神分裂癥患者和健康人群的糞便微生物群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，接受精神分裂癥患者糞便微生物群移植的無(wú)菌小鼠海馬谷氨酸含量更低，而谷氨酰胺和γ-氨基丁酸含量較高，表現(xiàn)出與精神分裂癥相關(guān)的行為，谷氨酸能功能低下。張言武等［19］比較了發(fā)作期與緩解期精神分裂癥患者腸道菌群的差異，結(jié)果顯示，發(fā)作期患者較緩解期患者的菌群豐富度更低，擬桿菌屬的豐度高于緩解期患者，普氏菌屬的豐度低于緩解期患者。一項(xiàng)對(duì)未用藥的老年首發(fā)精神分裂癥患者與健康人群腸道菌群差異進(jìn)行比較的研究表明，與健康人群相比，首發(fā)精神分裂癥患者的擬桿菌屬的豐度更高，雙歧桿菌屬的豐度更低［20］。上述研究表明，精神分裂癥患者與健康人群的腸道菌群種類和豐度存在差異，提示精神分裂癥患者可能存在腸道菌群失調(diào)。

2.4 精神分裂癥患者腸道菌群失調(diào)對(duì)認(rèn)知功能受損的影響

2.4.1 犬尿氨酸途徑異常導(dǎo)致認(rèn)知功能受損

Gao等［21］研究顯示，擬桿菌屬的豐度與大腦皮質(zhì)中IL-6水平呈正相關(guān)，與認(rèn)知功能水平呈負(fù)相關(guān)。師永齊等［22］研究顯示，精神分裂癥患者的血清IL-6、IL-10及TNF-α水平升高與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。有研究表明，IL-6水平升高激活犬尿氨酸通路，導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑犬尿烯酸（Kyna）合成增加，影響腦內(nèi)谷氨酸能/多巴胺能神經(jīng)傳遞。Kyna是由犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶對(duì)犬尿氨酸進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物，主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中合成［23］。精神分裂癥患者大腦中Kyna水平更高［24］。研究顯示，Kyna在神經(jīng)可塑性和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用［25］。Zhu等［26］研究顯示，將精神分裂癥患者的糞便微生物群移植到服用抗生素的小鼠體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)行為異常，如精神運(yùn)動(dòng)過(guò)度活躍、學(xué)習(xí)和記憶受損等，與接受健康對(duì)照組糞便微生物群移植的小鼠相比，這些小鼠的外周和大腦中色氨酸降解的犬尿氨酸-犬尿喹啉酸（kynurenine-kynurenic acid）通路升高，Kyna合成增加。提示精神分裂癥樣行為與認(rèn)知能力受損可能與色氨酸降解的犬尿氨酸通路有關(guān)。NMDA受體是一類谷氨酸受體，可調(diào)節(jié)記憶相關(guān)的突觸形成。NMDA受體激動(dòng)劑可以減輕動(dòng)物模型中的陽(yáng)性和陰性癥狀并改善認(rèn)知功能受損情況［27］。故Kyna作為NMDA受體的拮抗劑可能與認(rèn)知功能受損有關(guān)，基于此，可假設(shè)精神分裂癥患者可以通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)來(lái)改善認(rèn)知功能受損情況，如減少色氨酸攝入等，未來(lái)需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.4.2 短鏈脂肪酸減少導(dǎo)致認(rèn)知功能受損

腸道菌群中的擬桿菌屬、雙歧桿菌屬等能夠利用腸道中難以消化的碳水化合物進(jìn)行無(wú)氧發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）［28-29］。SCFAs主要包括乙酸、丙酸和丁酸，能夠通過(guò)血腦屏障，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。一項(xiàng)關(guān)于輕度認(rèn)知功能障礙患者腸道菌群特征分析的研究顯示，腸道內(nèi)變形菌門(mén)、乳酸桿菌等細(xì)菌富集，且乳酸桿菌高豐度與輕度認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，腸道內(nèi)乳酸桿菌豐度升高可以導(dǎo)致短鏈脂肪酸水平降低，這有可能是導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能損害的潛在機(jī)制［30］。另有研究表明，精神分裂癥患者體內(nèi)脂肪酸代謝和丙酮酸代謝途徑與健康對(duì)照組存在差異［31］。自閉癥譜系障礙患者糞便總游離脂肪酸含量高于健康人群［32］，而總游離脂肪酸含量常與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Hoffman等［33］研究顯示，用益生元治療阿爾茨海默病基因高危險(xiǎn)因素小鼠（APOE4小鼠模型）后，小鼠主要SCFAs水平的增加與神經(jīng)炎癥減少有關(guān)。Furusawa等［34］和Smith等［35］的研究也表明，丁酸和丙酸對(duì)腸黏膜炎癥過(guò)程的有益作用，可預(yù)防結(jié)腸炎小鼠發(fā)展為全身炎癥和認(rèn)知功能障礙。以上研究表明，短鏈脂肪酸減少可能導(dǎo)致認(rèn)知功能受損；而精神分裂癥患者相比于健康對(duì)照組，短鏈脂肪酸含量更低。但目前相關(guān)研究較少，未來(lái)可對(duì)精神分裂癥患者短鏈脂肪酸減少與認(rèn)知功能受損的關(guān)系進(jìn)行深入研究。

2.4.3 腸道免疫紊亂導(dǎo)致認(rèn)知功能受損

Wang等［36］研究顯示，在阿爾茨海默癥進(jìn)程中，腸道菌群的改變與腦內(nèi)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞具有相關(guān)性，而低分子酸性寡糖化合物甘露特鈉可通過(guò)重塑腸道菌群平衡，降低外周組織相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸與異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知功能受損情況。目前，甘露特鈉在我國(guó)已經(jīng)被批準(zhǔn)臨床使用，主要用于治療輕中度阿爾茨海默癥。精神分裂癥患者腸道菌群及其代謝產(chǎn)物異常，并與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，即異常的代謝產(chǎn)物刺激外周免疫炎癥，促使外周炎性免疫細(xì)胞向大腦浸潤(rùn)，使相關(guān)神經(jīng)炎癥發(fā)生，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。由此可見(jiàn)，精神分裂癥患者同樣存在腸道免疫紊亂。新型藥物甘露特鈉能夠重塑腸道菌群，減少異常代謝產(chǎn)物，阻止外周炎性免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，抑制神經(jīng)炎癥，從而改善認(rèn)知功能受損情況，但甘露特鈉是否可應(yīng)用于改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損情況的治療中，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小結(jié)和展望

精神分裂癥患者存在腸道菌群失調(diào)，且研究表明，其腸道菌群失調(diào)與認(rèn)知功能受損有關(guān)［3］。腸道菌群失調(diào)可能通過(guò)犬尿氨酸通路異常、短鏈脂肪酸減少以及腸道免疫紊亂三方面使精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損，同時(shí)，這也為改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損情況提供了思路。精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙與腸道菌群密切相關(guān)。在未來(lái)的研究中，可以借助甘露特鈉的作用原理，靶向腸道菌群治療，為尋找改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損情況的新方法提供參考。