妊娠早期檢測(cè)IL-6、FABP 4、ANGPTL 8對(duì)妊娠期糖尿病的臨床意義

李晶 徐燕

（河北省廊坊市第四人民醫(yī)院產(chǎn)科，河北 廊坊 065700）

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間發(fā)生的血糖代謝異常，胰島素抵抗（insulin resistance,IR）是GDM 的重要發(fā)病機(jī)制[1]。長(zhǎng)期的高血糖妊娠狀態(tài)嚴(yán)重影響母兒健康，不僅可引起諸多不良母嬰結(jié)局，還可增加孕婦產(chǎn)后2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前對(duì)孕婦的GDM 篩查多集中在妊娠中期（24～28 周），而干預(yù)措施也在妊娠中期確診后進(jìn)行。但很多學(xué)者認(rèn)為24周前孕婦就已經(jīng)出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，對(duì)母胎健康的損害已明顯存在，因此有必要對(duì)GDM進(jìn)行早期篩查和及時(shí)干預(yù)。既往研究表明,炎癥細(xì)胞因子通過(guò)多種機(jī)制和途徑促進(jìn)IR 和糖代謝紊亂[3]。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種多效性細(xì)胞因子，其水平可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的活化和胰島素抵抗（IR）的進(jìn)展[4]。脂肪酸結(jié)合蛋白質(zhì)4（fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）是一種分布于脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)伴侶，參與脂肪酸和脂蛋白的運(yùn)輸和積累，導(dǎo)致胰島素抵抗[5-6]。血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL 8) 是新近發(fā)現(xiàn)的與胰島素抵抗關(guān)系密切的分泌型糖蛋白[7]，近年來(lái)已成為糖尿病研究的熱點(diǎn)。本研究擬探討IL-6、FABP4、ANGPTL 8 對(duì)GDM 的早期預(yù)測(cè)效能，為GDM 的早期預(yù)判提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年3 月—2020 年10 月在本院住院分娩的256例孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎妊娠；（2）本院建卡并規(guī)律產(chǎn)檢，妊娠中期（24～28 周）進(jìn)行OGTT 檢查；（3）心肝肺腎等重要臟器功能正常；（4）無(wú)GDM 之外的妊娠并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病、人工授精后妊娠、嚴(yán)重胎兒異常。于妊娠中期（24～28周）進(jìn)行OGTT。抽取服糖1h 后、服糖2 h 后的靜脈血，連同空腹靜脈血一同送檢。當(dāng)空腹血糖≥5.1 mmol/L，服糖后1h 血糖≥10.0 mmol/L 或服糖后2 h 血糖≥8.5 mmol/L 時(shí)，即診斷GDM，納入GDM 組（n=136），3項(xiàng)指標(biāo)均正常則納入非GDM組（n=120）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集。于妊娠晚期（孕36 周），禁食8h～12h，次日清晨抽取空腹靜脈血，離心分離上清液，冰凍保存，統(tǒng)一檢測(cè)2 組膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、空腹胰島素。TC 采用CHODPAP 法；TG 采用GPO-PAP、HDL-C；LDL-C 采用化學(xué)消除法；空腹血糖的檢測(cè)采用葡萄糖氧化酶法；空腹胰島素的檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=[空腹血糖（mmol/L)×空腹胰島素（mU/L)]/22.5。收集2 組孕周、年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI[體質(zhì)量(kg)/身高(m)2]等數(shù)據(jù)。

1.2.2 IL-6、FABP4、ANGPTL 8 水平測(cè)定。于妊娠早期（11～14 周）禁食8h～12 h，次日清晨用枸櫞酸鈉抗凝管抽取空腹靜脈血，采用ELISA 法測(cè)定IL-6、FABP4 和ANGPTL8，檢測(cè)試劑盒均來(lái)源于德國(guó)歐蒙公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以χ-±s 表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)后，組內(nèi)比較選用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n 和%表示，采用χ2檢驗(yàn)。使用Person 相關(guān)分析法分析變量間的相關(guān)性。使用逐步多元Logistic 回歸法分析多變量對(duì)GDM 的預(yù)測(cè)價(jià)值。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

GDM 組孕前BMI、TC、LDL-C、空腹血糖、服糖1h后血糖、服糖2h 后血糖、HOMA-IR 明顯高于非GDM組(P＜0.05)，兩組孕周、年齡、孕次、產(chǎn)次、TG、HDL-C等指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 兩組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8 檢測(cè)水平比較

GDM 組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8 水平明顯高于非GDM 組(P ＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8檢測(cè)水平比較

2.3 IL-6、FABP4、ANGPTL8 與HOMA-IR 的Person相關(guān)性分析

IL-6、FABP4、ANGPTL8與HOMA-IR存在明顯的正相關(guān)性（P ＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 IL-6、FABP4、ANGPTL 8與HOMA-IR的Person相關(guān)性分析

2.4 逐步多元Logistic回歸法分析

將表1、表2 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目為自變量，以GDM 為因變量，進(jìn)行逐步多元Logistic 回歸法分析，結(jié)果顯示，IL-6、FABP4、ANGPTL8 為孕婦發(fā)生GDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 逐步多元Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 兩組不良妊娠結(jié)局比較

GDM 組胎兒過(guò)大的發(fā)生率高于非GDM 組（P ＜0.05）。兩組產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、剖宮產(chǎn)的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良妊娠結(jié)局比較n（%）

2.6 IL-6、FABP4、ANGPTL 8與胎兒過(guò)大的相關(guān)性

IL-6、FABP4、ANGPTL 8 與胎兒過(guò)大呈正相關(guān)(r=0.435、0.629、0.564，均P ＜0.05)。

3 討論

目前臨床上OGTT 可明確GDM 的診斷，但該實(shí)驗(yàn)在妊娠中期才能進(jìn)行，從而喪失干預(yù)治療的最佳時(shí)機(jī)［8］。本研究通過(guò)多變量分析，篩選出妊娠早期IL-6、FABP 4、ANGPTL 8均為GDM 和胎兒過(guò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于GDM 的早期識(shí)別和降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率具有重要意義。

IL-6是一種重要的促炎因子，可通過(guò)IKK/NF-κB信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)活化和導(dǎo)致胰島素抵抗［9-10］。早期研究表明IL-6 能引起低度慢性的全身炎癥反應(yīng)從而在2 型糖尿病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用［11］。IL-6對(duì)GDM 的作用機(jī)制尚不明確，基于GDM 與2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制相似，高濃度水平的IL-6可能通過(guò)對(duì)胰島素受體中的酪氨酸直接抑制，以及促進(jìn)生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇的分泌來(lái)加重妊娠期間的胰島素抵抗和促進(jìn)高血糖的進(jìn)展［12-13］。FABP4 在脂肪組織中廣泛表達(dá)，參與妊娠期胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中的脂質(zhì)代謝，主要通過(guò)誘導(dǎo)SOCS3 的磷酸化和PPARγ 活性抑制來(lái)加重IR［14-15］。多項(xiàng)研究證實(shí)，GDM 孕婦妊娠中晚期FABP4 水平與正常孕婦相比顯著增高［16-17］，而分娩后FABP4 血清濃度亦維持在高水平，并可能增加2型糖尿病和其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)也有研究［19］顯示，血糖得到有效控制的GDM 孕婦其血清FABP4 水平明顯低于血糖未得到有效控制的GDM 孕婦；而血糖有效控制組的不良妊娠發(fā)生率也明顯低于血糖未得到有效控制組。一項(xiàng)包括了1150 例孕婦的妊娠前FABP4 濃度檢測(cè)的前瞻性隊(duì)列研究［19］數(shù)據(jù)顯示,FABP 4 與GDM 存在獨(dú)立的相關(guān)性,分析FABP4 可能成為預(yù)測(cè)GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型重要標(biāo)志物。ANGPTL 8 為近年發(fā)現(xiàn)的新型分泌型蛋白因子之一，由肝臟和脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，與糖脂代謝及胰島素抵抗有關(guān)［20］。既往研究［21］顯示，妊娠中期OGTT 確診的GDM 孕婦其早期妊娠的ANGPTL 8 水平顯著高于妊娠中期OGTT 正常孕婦，表明ANGPTL8 與GDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

本研究中，GDM 組妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8水平明顯高于非GDM 組，逐步多元Logistic 回歸法分析顯示該3 項(xiàng)指標(biāo)是GDM 發(fā)生和胎兒過(guò)大的共同危險(xiǎn)因素。本文兩組孕婦孕周、年齡、孕次、產(chǎn)次均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明IL-6、FABP4、ANGPTL8水平升高并非由于GDM 組患者妊娠及妊娠年齡所致，該3項(xiàng)指標(biāo)與GDM 及胎兒過(guò)大具有獨(dú)立的相關(guān)性。本研究樣本量雖然較高，但未連續(xù)性監(jiān)測(cè)3項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，是本研究的局限性。

綜上所述，GDM 的影響因素較多，妊娠早期檢測(cè)IL-6、FABP 4、ANGPTL 8 對(duì)GDM 具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。