基于里昂共識(shí)診斷的內(nèi)鏡陰性燒心患者的食管動(dòng)力及反流特征比較

廖思宇，劉咪咪，周 婧，郝嘉敏，程奕尊，吳燕娉，高雪芬，程 妍

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710004）

燒心是臨床上常見(jiàn)的胃食管反流癥狀，定義為胸骨后燒灼不適感，可上升至胸部，向頸部、喉嚨放射，偶可向背部放射[1]。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）可使大多數(shù)患者燒心癥狀得到緩解，然而仍有10%～40%患者應(yīng)用PPI 治療的效果欠佳，其中以?xún)?nèi)鏡檢查陰性患者多見(jiàn)。羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]將這類(lèi)患者區(qū)分為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease, NERD）、反流高敏感（reflux hypersensitivity,RH）及 功 能 性 燒 心（functional heartburn, FH）。NERD 定義為異常酸暴露，無(wú)論癥狀與反流發(fā)作是否相關(guān)；RH 定義為正常酸暴露而癥狀與反流相關(guān)；而FH 定義為正常酸暴露而癥狀與反流無(wú)關(guān)。

臨床上通常需對(duì)內(nèi)鏡陰性燒心患者行24 h-pH 阻抗監(jiān)測(cè)以明確反流是否存在。酸暴露時(shí)間（acid exposure time, AET）＞4.2 和（或）DeMeester 評(píng)分≥14.72分被認(rèn)為是異常酸暴露。2018 年提出的里昂共識(shí)[3]認(rèn)為，AET＜4%為生理性酸暴露，AET＞6%可確定為病理性酸暴露，4%＜AET＜6%時(shí)為臨界范圍，可借助總反流次數(shù)輔助診斷，當(dāng)總反流次數(shù)＞80 次/24 h認(rèn)為是病理性酸暴露。

癥狀相關(guān)概率（symptom association probability,SAP）與癥狀指數(shù)（symptom index, SI）是臨床上常用的癥狀-反流相關(guān)參數(shù)，SAP≥95%和（或）SI≥50%認(rèn)為癥狀與反流相關(guān)。然而，該兩項(xiàng)參數(shù)的計(jì)算依賴(lài)于對(duì)癥狀及反流的準(zhǔn)確識(shí)別，依靠這兩項(xiàng)參數(shù)區(qū)分RH 與FH 的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議[4-5]。平均夜間基線(xiàn)阻抗（mean nocturnal baseline impedance, MNBI）及反流后吞咽誘導(dǎo)的蠕動(dòng)波（postreflux swallow-induced peristaltic wave, PSPW）指數(shù)是近幾年新提出的阻抗參數(shù)，研究表明其可提高阻抗pH 監(jiān)測(cè)的診斷率。因此，本研究基于里昂共識(shí)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)探討內(nèi)鏡陰性燒心患者的食管動(dòng)力和反流特征，并探討MNBI 及PSPW 指數(shù)對(duì)RH 與FH 患者的鑒別診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

收集2017 年1 月至2021 年6 月以燒心為主要癥狀，就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院且接受胃鏡檢查、高分辨率食管測(cè)壓及24 h-pH 阻抗監(jiān)測(cè)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有反流癥狀且內(nèi)鏡檢查結(jié)果為陰性者；②年齡18～75 歲者，性別不限；③近2 周未服用抑酸藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②有食管狹窄、主要食管動(dòng)力性疾病、barrett 食管、胃腸道手術(shù)史、消化性潰瘍、胃腸道腫瘤的患者；③主要器官及肝腎功能異常者；④有其他疾病或不適于進(jìn)行消化內(nèi)鏡檢查者。

根據(jù)上消化道內(nèi)鏡檢查、高分辨率食管測(cè)壓及24 h-pH 阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果，將納入的研究對(duì)象分為NERD 組（內(nèi)鏡陰性，酸暴露異常）、RH 組（內(nèi)鏡陰性，酸暴露正常而癥狀與反流有關(guān)）及FH 組（內(nèi)鏡陰性，酸暴露正常而癥狀與反流無(wú)關(guān)）。

1.2 一般人口學(xué)資料的收集

包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）。

1.3 高分辨率食管測(cè)壓

采用荷蘭MMS 公司生產(chǎn)的22 通道液態(tài)灌注高分辨食管測(cè)壓系統(tǒng)。所有受試者在檢查前需停用影響食管動(dòng)力的藥物至少48 h。檢查前禁食至少6 h，禁飲2 h。囑受試者取坐位，平靜呼吸，潤(rùn)滑導(dǎo)管后經(jīng)通氣較好一側(cè)鼻腔緩慢插入測(cè)壓導(dǎo)管至食管，當(dāng)可見(jiàn)食管上括約肌（upper esophageal sphincter, UES）靜息壓和食管下括約?。╨ower esophageal sphincter,LES）靜息壓兩條水平高壓帶同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，表明導(dǎo)管已到達(dá)指定部位，于鼻翼處用膠帶固定導(dǎo)管。讓受試者適應(yīng)3～5 min 后，開(kāi)始采集數(shù)據(jù)。本研究所需監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)包括UES 長(zhǎng)度、LES 長(zhǎng)度、UES 平均靜息壓、LES 平均靜息壓、UES 平均殘余壓、LES 平均殘余壓、完整松弛壓力（integrated relaxation pressure, IRP）、遠(yuǎn)端收縮積分（distal contractile integral, DCI）、遠(yuǎn)端潛伏期（distal latency,DL）、蠕動(dòng)中斷長(zhǎng)度。

1.4 食管24 h-pH 阻抗監(jiān)測(cè)

采用荷蘭MMS 公司生產(chǎn)的Ohmega 食管動(dòng)態(tài)pH-阻抗聯(lián)合監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。所有受試者在檢查前需至少停用PPI、H2受體拮抗劑及影響食管動(dòng)力的藥物1 周，禁食6～8 h。囑受試者取坐位，平靜呼吸，校正導(dǎo)管電極并潤(rùn)滑導(dǎo)管后經(jīng)通氣較好一側(cè)鼻腔緩慢插入電極導(dǎo)管至胃內(nèi)后，緩慢回拉，當(dāng)pH 突然升至4～5 時(shí)即為 LES 位置。于 LES 上方 5 cm 處放置 pH電極，于 LES 上方 3、5、7、9、15、17 cm 處分別放置6 個(gè)阻抗電極，于鼻翼處用膠帶固定導(dǎo)管。囑受試者監(jiān)測(cè)期間保持日?；顒?dòng)和進(jìn)餐，避免進(jìn)食酸性、堿性及刺激性食物（如泡菜、西紅柿、咖啡、酒類(lèi)等），并嚴(yán)格記錄反流相關(guān)癥狀日記。24 h 后拔管，將監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)導(dǎo)入計(jì)算機(jī)，用專(zhuān)用電子軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)自動(dòng)化分析。本研究所需監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括酸反流次數(shù)、弱酸反流次數(shù)、非酸反流次數(shù)、直立位酸暴露時(shí)間（AET）、臥位AET、合計(jì) AET、DeMeester 得分、SI、SAP、MNBI、PSPW 指數(shù)。MNBI 及PSPW 指數(shù)需人工計(jì)算獲得。

MNBI 是指在pH 阻抗監(jiān)測(cè)過(guò)程中，記錄3 個(gè)夜間 10 min（通常為 1∶00 am、2∶00 am、3∶00 am）的阻抗值（避免反流、吞咽和pH 下降），然后取平均值[6]。將 LES 上 3、5、7、9 cm 處測(cè)得的平均阻抗值稱(chēng)為遠(yuǎn)端MNBI，將 LES 上 15、17 cm 處測(cè)得的平均阻抗值稱(chēng)為近端MNBI[7]。

PSPW 是指在阻抗檢測(cè)到反流事件發(fā)生后30 s內(nèi)，從近端到所有遠(yuǎn)端阻抗位點(diǎn)阻抗順行性下降50%，然后至少50%返回基線(xiàn)水平[6]。PSPW 發(fā)作次數(shù)與反流發(fā)作總次數(shù)之比為PSPW 指數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素ANOVA檢驗(yàn)，對(duì)于方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的再采用LSD檢驗(yàn)進(jìn)行事后兩兩比較。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線(xiàn)評(píng)估相關(guān)指標(biāo)診斷價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組間一般人口學(xué)資料的比較

按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)及符合里昂共識(shí)及羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，共納入研究對(duì)象132 例，其中NERD 組24 例 ，RH 組 24 例，F(xiàn)H 組 84 例。3 組間性別、年齡、BMI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 各組間一般人口學(xué)資料的比較Tab. 1 Comparison of general demographic data among groups

2.2 各組間食管動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)的比較

NERD 組 LES 平均靜息壓、LES 殘余壓及 IRP 均低于RH與FH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 各組間食管動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的比較Tab. 2 Comparison of related indexes of esophageal motility among groups [M（P25,P75）]

2.3 各組間反流相關(guān)參數(shù)的比較

NERD 組酸反流次數(shù)、直立位AET、臥位AET、合計(jì) AET、DeMeester 得分均較 RH 與 FH 高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而非酸反流、遠(yuǎn)端 MNBI 及PSPW 指數(shù)均低于RH 與FH 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。RH 組遠(yuǎn)端MNBI及PSPW 指數(shù)低于FH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組間近端MNBI未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表3）。

表3 各組間反流相關(guān)指標(biāo)的比較Tab. 3 Comparison of reflux-related indicators among groups [M（P25,P75）]

2.4 近端 MNBI、遠(yuǎn)端 MNBI 及 PSPW 指數(shù)對(duì) RH的診斷價(jià)值分析

單獨(dú)應(yīng)用近端 MNBI、遠(yuǎn)端 MNBI 及 PSPW 指數(shù)診斷RH，ROC 曲線(xiàn)下面積(area under the curve,AUC)依次為 0.480、0.810、0.682。近端 MNBI 的界值為2 873.0 Ω，靈敏度為87.5%，特異度為26.2%；遠(yuǎn)端MNBI 的界值為2 331.0 Ω，靈敏度為100%，特異度為66.7%；PSPW 指數(shù)的界值為20.7%，靈敏度為91.7%，特異度為51.2%（圖1）。

圖1 近端 MNBI、遠(yuǎn)端 MNBI 及 PSPW 指數(shù)診斷RH 的ROC 曲線(xiàn)Fig. 1 The ROC curve of proximal MNBI, distal MNBI and PSPW indexes for diagnosing RH

3 討 論

有典型反流癥狀的患者中，約70%在內(nèi)鏡下無(wú)肉眼可見(jiàn)的食管黏膜病變，這類(lèi)患者存在異質(zhì)性，羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)明確其分類(lèi)為NERD、RH 與FH。目前，其流行病學(xué)資料尚不清楚。SAVARINO 等[8]分析了329 例存在反流癥狀而內(nèi)鏡陰性的患者，發(fā)現(xiàn)NERD占 40%，RH 占 36%，F(xiàn)H 占 24%。本研究 132 例患者中，NERD 占 18%，RH 占 18%，F(xiàn)H 占 64%，這與之前的研究存在差異，分析可能是由于患者在24 h 阻抗監(jiān)測(cè)期間恰好未發(fā)生癥狀或未進(jìn)行準(zhǔn)確的癥狀記錄，從而使獲得的SAP/SI 數(shù)值較低所致。可見(jiàn)，現(xiàn)有的癥狀反流相關(guān)參數(shù)仍存在一定局限性。

食管防御機(jī)制平衡遭到破壞及其反流物對(duì)食管黏膜的損傷是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）的主要發(fā)病機(jī)制。LES 是食管重要的抗反流屏障。本研究發(fā)現(xiàn)，NERD 組LES 平均靜息 壓 、LES 殘 余 壓 均 低 于 RH 與 FH 組 ，表 明 LES 松弛可能參與或促成異常酸暴露的形成，這符合NERD的病理生理學(xué)機(jī)制。RH 與FH 患者的主要區(qū)別在于是否存在證據(jù)證明癥狀與反流存在相關(guān)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RH 患者LES 靜息壓較FH 患者下降的更明顯，推測(cè)LES 松弛參與了RH 發(fā)病[9]，而本研究RH 與FH 組間差異并未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較小有關(guān)，也可能是由于基于SAP/SI 診斷的RH 被誤診為FH。

食管異常酸暴露可區(qū)分NERD 與RH、FH。本研究發(fā)現(xiàn)NERD 患者酸反流次數(shù)、直立位AET、臥位AET、合計(jì) AET、DeMeester 得分均高于RH 與 FH組。這進(jìn)一步印證了NERD 以病理性酸暴露為主。RH、FH 與 NERD 組相比，主要以非酸反流為主，這可能是PPI 治療效果欠佳的原因。在RH與FH 組間并未發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)存在顯著性差異，這也提示傳統(tǒng)阻抗參數(shù)對(duì)區(qū)分RH 與FH 存在局限性。

食管黏膜完整性受損和化學(xué)清除率降低是GERD 的重要發(fā)病機(jī)制之一。MNBI 和PSPW 指數(shù)是近期提出的評(píng)價(jià)食管黏膜完整性和化學(xué)清除率的新型阻抗參數(shù)，具有客觀(guān)性和可重復(fù)性，目前尚未應(yīng)用于臨床。本研究發(fā)現(xiàn)，與RH、FH 組相比，NERD組患者遠(yuǎn)端MNBI 及PSPW 指數(shù)顯著降低，而近端MNBI 在3 組間未見(jiàn)顯著性差異。這與SUN 等[10]的研究結(jié)果相符。RH 患者遠(yuǎn)端MNBI 及PSPW 指數(shù)較FH 患者更低，提示這兩個(gè)參數(shù)或許可用于RH 與FH 的鑒別診斷，提高RH 的診斷率。因此，本研究進(jìn)一步繪制了ROC 曲線(xiàn)以分析其對(duì)RH 的診斷價(jià)值，AUC 越大表明診斷價(jià)值越高。本研究結(jié)果顯示，遠(yuǎn)端 MNBI 及 PSPW 指 數(shù) 診 斷 RH 的 AUC 分 別 為0.810 和 0.682，遠(yuǎn)端 MNBI 的界值為 2 331.0 Ω，靈敏度為100%，特異度為66.7%；PSPW 指數(shù)的界值為20.7%，靈敏度為91.7%，特異度為51.2%?？梢?jiàn)，遠(yuǎn)端MNBI 對(duì)RH 具有較高的診斷價(jià)值，可用于RH 與FH 鑒別。相對(duì)來(lái)說(shuō)，單獨(dú)使用PSPW 指數(shù)對(duì)RH 的診斷價(jià)值似乎稍低，二者聯(lián)合診斷價(jià)值是否存在更大的意義仍需進(jìn)一步研究闡明。

綜上所述，NERD 患者存在較為明顯的食管動(dòng)力學(xué)異常，這進(jìn)一步加重了病理性酸暴露的存在，表現(xiàn)為酸反流事件的明顯增加。RH 與FH 以非酸反流為主，常規(guī)PPI 治療對(duì)這類(lèi)患者療效不佳。反映食管黏膜完整性和化學(xué)清除率的遠(yuǎn)端MNBI 及PSPW 指數(shù)從FH、RH 到NERD 組逐漸降低。臨床上，通過(guò)計(jì)算遠(yuǎn)端MNBI 及PSPW 指數(shù)值可提高阻抗pH 的診斷率，特別是遠(yuǎn)端MNBI 對(duì)RH 的診斷價(jià)值較高，可有效鑒別RH 與FH。當(dāng)然，本研究仍存在一定的局限性，如樣本量較小且為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏倚及信息偏倚。未來(lái)可加大樣本量，進(jìn)行多中心或前瞻性研究，促使相關(guān)研究成果早日用于臨床實(shí)踐。