新型冠狀病毒肺炎疫苗相關(guān)心肌炎臨床特征與機(jī)制探究

韓 拓，李 盈，劉莉君，徐 陽(yáng)，張 婷，王怡雯，王麗霞，白 亮，王聰霞

（1. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004；2. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西西安 710004；3. 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710004；4. 西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西西安 710061）

隨著新型冠狀病毒α、β 及δ 等新型突變株的出現(xiàn)與流行，全球范圍內(nèi)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）疫情愈演愈烈。截至2021 年8月31日，全球COVID-19 累及確診病例已逾2.16 億，死亡病例超過450 萬(wàn)。疫苗接種仍是目前實(shí)現(xiàn)群體免疫，乃至消除疫情的最有效措施 。2020 年 12 月，BNT162b2 與 mRNA-1273 兩 款新冠肺炎疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相繼公布，其在預(yù)防COVID-19感染和住院方面均顯示出良好的有效性和安全性[1-2]，繼而被許多國(guó)家相繼授予緊急使用授權(quán)。然而，隨著新冠肺炎疫苗接種的普及，疫苗相關(guān)心肌炎的病例報(bào)道逐漸增多[3-5]。2021 年 5 月 10 日，美國(guó)宣布將BNT162b2疫苗接種對(duì)象擴(kuò)展至12～15歲青少年人群[6]，新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎報(bào)道更有增加趨勢(shì)[7-10]。這無(wú)疑為全球新冠肺炎疫苗接種和疫情防控蒙上一層陰影。本研究通過系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索截至目前所有新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎報(bào)道，提取患者疫苗接種情況與臨床特征等，從而描述疫苗相關(guān)心肌炎患者的臨床特征，并探究其潛在發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

基于PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)在線檢索截至2021 年8 月31 日所有與新冠肺炎疫苗接種相關(guān)的心肌炎報(bào)道，具體檢索策略詳見附件；將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote 軟件中進(jìn)行逐條篩選，剔除綜述、評(píng)論類文章，最終納入29 篇病例報(bào)道。基于Excel 軟件錄入所有患者的人口學(xué)資料、疫苗種類與針劑、臨床癥狀、心肌損傷標(biāo)志物及影像學(xué)檢查、治療措施與結(jié)局預(yù)后，最終共納入71例心肌炎患者。根據(jù)既往病史，分為既往感染新冠肺炎者（prior COVID,n=12）和無(wú)新冠肺炎感染史者（non-prior COVID,n=59）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析基于SPSS 26.0 軟件完成，所有繪圖均在GraphPad Prism 8.0 軟件中完成。年齡、起病時(shí)間與住院時(shí)長(zhǎng)等計(jì)量資料均不滿足正態(tài)分布，以中位數(shù)(最小值，最大值)[Median（Min,Max）]的形式表示，組間比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料則采用行列表χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者的臨床特征

研究共納入71 例新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者，平均年齡為23（15,70）歲，男性65人（91.5%）；疫苗種類以 Pfizer-BioNTech BNT162b2(51 例) 和 Moderna mRNA-1273（16 例）兩款 mRNA 疫苗最多見，強(qiáng)生Ad26.COV2.S 腺病毒重組疫苗僅占3 例（4.2%），而滅活病毒疫苗相關(guān)心肌炎報(bào)道罕見(僅1 例)。絕大多數(shù)心肌炎多見于接種第二針后(81.7%)，癥狀出現(xiàn)平均時(shí)間為3（1, 25）d?；颊叨嘁圆煌潭鹊男赝矗?4.4%）伴或不伴放射痛而就診，近半數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，26.8%的患者可出現(xiàn)肌肉疼痛，部分患者還可出現(xiàn)胸悶氣短(16.9%)、頭痛(12.7%)、乏力（9.9%）和惡心嘔吐（4.2%）等（圖1A）。超2/3 的患者心電圖可表現(xiàn)為廣泛性或局部導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，12.7%的患者可有竇性心動(dòng)過速。幾乎所有患者入院時(shí)肌鈣蛋白均升高，近九成患者還伴有C 反應(yīng)蛋白的異常升高。約1/5 患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)減低[left ventricular ejection fraction (LVEF)＜50%]，并伴有心室壁局部運(yùn)動(dòng)幅度減低(23.9%)和(或)心包積液(16.4%)。心臟核磁共振成像檢查普遍可見急性期心肌細(xì)胞水腫，并伴有晚期釓增強(qiáng)，提示心肌損傷和纖維化形成。

臨床治療與結(jié)局方面，新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者整體癥狀較輕、預(yù)后較好。半數(shù)患者給予布洛芬等非甾體類抗炎藥，1/3 患者給予秋水仙堿，1/5 患者給予β 受體阻滯劑治療，而約20%患者在未給予任何抗炎治療情況下，癥狀即可自行減輕和緩解。僅有11.7%患者需要使用糖皮質(zhì)激素治療，5 例患者曾給予靜脈輸注免疫球蛋白治療，2 例患者使用過白介素6 單克隆抗體治療，2 例患者給予機(jī)械通氣和體外膜肺氧合治療。71 例心肌炎患者中，最終69 例治療后出院，2 例死亡，平均住院時(shí)長(zhǎng) 4（1,15）d（表 1，圖1B）。

表1 新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者各組人群特征及比較Tab. 1 Characteristics of patients with COVID-19 vaccine-related myocarditis

2.2 Prior COVID 心肌炎患者的臨床特征

12 例心肌炎患者在疫苗接種前曾感染新冠肺炎(出現(xiàn)癥狀或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí))，相比無(wú)新冠肺炎感染史者(non-prior COVID, 59 例)，其在年齡、性別、接種疫苗種類及起病時(shí)間上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。然而，prior COVID 心肌炎患者中有 7 例(58.3%)發(fā)生于接種第一針后，而non-prior COVID 心肌炎患者絕大多數(shù)(89.8%)出現(xiàn)于接種第二針后。這提示疫苗相關(guān)心肌炎的發(fā)生可能與既往感染COVID-19 后產(chǎn)生的機(jī)體免疫應(yīng)答有關(guān)。

此外，兩組患者在臨床癥狀和治療上亦存在一定差異。盡管胸痛均是兩組患者就診的主要原因，但prior COVID 患者中發(fā)熱寒戰(zhàn)、肌肉疼痛、胸悶氣短、頭痛等癥狀的出現(xiàn)頻率均低于non-prior COVID 患者(均P＞0.05，表1、圖1A)。治療措施方面，四成的prior COVID 患者在給予對(duì)癥治療后，臨床癥狀即可緩解，這一比例遠(yuǎn)高于non-prior COVID 患者(40.0%vs.18.0%,P=0.201)。prior COVID 患者使用非甾體類抗炎藥和秋水仙堿的比例較低，而β 受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素的使用頻次則高于non-prior COVID 患者組(圖1B)。兩組患者的癥狀起病時(shí)間和住院時(shí)長(zhǎng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，圖2)。

圖1 新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者臨床癥狀(A)和治療措施(B)比較Fig.1 Comparison of clinical symptoms(A)and treatment(B)in patients with COVID-19 vaccine-related myocarditis

圖2 新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者癥狀起病時(shí)間(A)與住院時(shí)長(zhǎng)(B)的比較[中位數(shù)(最小值，最大值)]Fig. 2 Comparison of onset time of symptoms (A) and length of hospital stay (B) in patients with COVID-19 vaccine-related myocarditis

3 討 論

3.1 新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者特征分析

新冠肺炎疫苗接種后出現(xiàn)心肌炎最常見的臨床癥狀包括胸痛、發(fā)熱、呼吸困難、乏力等，通常在接種第二針后的1～5 d 內(nèi)起病，伴有肌鈣蛋白的異常升高；心臟核磁共振成像常表現(xiàn)為晚期釓增強(qiáng)等心肌炎特征性表現(xiàn)。非甾體類抗炎藥和秋水仙堿是目前臨床上常用的治療藥物，僅少數(shù)患者給予糖皮質(zhì)激素，患者通常在1～3 周內(nèi)迅速康復(fù)[11-12]。美國(guó)軍事衛(wèi)生系統(tǒng)中記錄到的23 例新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者，平均年齡 25（20，51）歲，均為男性，其中 7 例接種 BNT162b2 疫 苗 ，16 例 接 種 mRNA-1273 疫 苗 ；有20 例患者出現(xiàn)在第二針接種后，平均起病時(shí)間為50（12，96）h。所有患者肌鈣蛋白均明顯升高，4 例患者(17%)出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)減低(LVEF＜50%)。而在接受簡(jiǎn)單對(duì)癥支持治療后，所有患者均已康復(fù)[13]。青少年兒童中12～17 歲年齡段男性心肌炎和(或)心包炎的發(fā)生率相對(duì)最高，每1 000 人約為1.22 例[7]。最新研究表明，12～17 歲青少年接種BNT162b2 疫苗后所有不良反應(yīng)中，僅9.3%屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中心肌炎占總不良事件的4.3%[6]。青少年中新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎特征與成人大致類似，以男性為主，多見于接種第二針疫苗后，常見癥狀包括胸痛(100%)、發(fā)熱（67%）和肌肉疼痛（53%）[14]；平均住院時(shí)長(zhǎng)為2（1,5）d，整體癥狀較輕且預(yù)后較好，左室收縮功能障礙和心律失常發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他心肌炎類型[14]。本研究系統(tǒng)歸納了目前新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎患者的臨床特征，基本與上述結(jié)論相符：患者以男性為主，多見于接種mRNA 疫苗第二針后，平均起病時(shí)間3 d，主要以胸痛、發(fā)熱、肌肉疼痛、胸悶氣短等癥狀入院。幾乎所有患者均存在肌鈣蛋白異常，并伴有C 反應(yīng)蛋白普遍升高。非甾體類抗炎藥和秋水仙堿廣泛用于臨床治療，約1/5患者給予對(duì)癥支持后癥狀即得以緩解；患者整體預(yù)后較好，住院治療1～2 周后即可康復(fù)出院。

3.2 新冠肺炎疫苗相關(guān)心肌炎的潛在發(fā)病機(jī)制

近期以色列一項(xiàng)研究表明，接種BNT162b2 疫苗后42 d內(nèi)發(fā)生心肌炎風(fēng)險(xiǎn)增加3.24 倍(95%置信區(qū)間：1.55～12.44)，疫苗相關(guān)心肌炎發(fā)生率為 1～5 例/每10 萬(wàn)人[15]。該研究還發(fā)現(xiàn)，既往感染新冠病毒者接種疫苗后心肌炎等嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。這提示自身免疫應(yīng)答在其中可能發(fā)揮著重要作用。絕大多數(shù)疫苗相關(guān)心肌炎發(fā)生于接種第二針后，而prior COVID 患者中超半數(shù)(7/12 人)心肌炎則發(fā)生于接種第一針后。這可能是由于免疫系統(tǒng)在既往感染新冠病毒時(shí)已被致敏的情況下，對(duì)疫苗產(chǎn)生了過度免疫應(yīng)答[16-17]。同時(shí)，prior COVID 患者發(fā)生心肌炎后，使用非甾體類抗炎藥和秋水仙堿的比例較低，而β 受體阻滯劑和糖皮質(zhì)激素使用頻次則高于無(wú)新冠肺炎病史者。既往感染新冠肺炎患者接種疫苗后發(fā)生心肌炎時(shí)，其臨床轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)兩極分化趨勢(shì)，僅需對(duì)癥支持治療的輕癥患者和病情危重患者的比例均有所增加。這種臨床特征上的差異反映出疫苗相關(guān)心肌炎患者自身免疫應(yīng)答的個(gè)體特質(zhì)[9]。此外，71 例心肌炎患者中有3 例患者合并哮喘病史，其中2 例患者分別在接種BNT162b2 和Ad26.COV2.S 腺病毒重組疫苗第一針后2～3 d 起病，給予靜脈輸注丙種球蛋白和對(duì)癥支持治療后癥狀緩解出院；另外1 例哮喘患者則是在接種BNT162b2 疫苗第二針后6 h 即出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等癥狀，肌鈣蛋白顯著升高（854 ng/L），既往還合并有自身免疫性甲狀腺功能減低。這從側(cè)面也反映出自身免疫應(yīng)答在疫苗相關(guān)心肌炎發(fā)病中可能起到重要作用。

現(xiàn)有報(bào)道的心肌炎病例多見于接種BNT162b2和 mRNA-1273 兩種 mRNA 疫苗后[12]。與此同時(shí)，這兩種疫苗正是目前歐美國(guó)家接種最普遍的疫苗種類，這可能也導(dǎo)致相關(guān)心肌炎病例成比例地增加。mRNA 疫苗能夠?qū)⒕幋a新冠病毒S 蛋白的RNA 傳遞到宿主細(xì)胞，從而表達(dá)S 抗原位點(diǎn)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體[18]。mRNA 疫苗通過激活體內(nèi)CD8+和CD4+T 淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)B 細(xì)胞激活與特異性抗體的產(chǎn)生。然而，mRNA 的理化性質(zhì)可能會(huì)影響其體內(nèi)細(xì)胞傳遞和組織分布，從而導(dǎo)致大多數(shù)疫苗接種者出現(xiàn)輕度到中度的局部或系統(tǒng)癥狀[18]。

3.3 現(xiàn)有新冠疫苗的安全性

根據(jù)美國(guó)新冠疫苗監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，截至2021 年6 月11 日，每百萬(wàn)接種第二針mRNA 疫苗者當(dāng)中，12～29 歲男性心肌炎報(bào)告率為40.6 例，30 歲及以上男性中為2.4 例；對(duì)應(yīng)年齡組女性中報(bào)告率分別為每百萬(wàn)人中 4.2 例和 1.0 例[19]。其中 12～17 歲的男性中報(bào)告率最高，為每百萬(wàn)接種mRNA 疫苗者中62.8 例，而這一比例遠(yuǎn)低于疫情前同年齡段青少年中心肌炎發(fā)病率(1.22 例/每千人)[7]。盡管目前所有報(bào)道均提示疫苗接種與心肌炎發(fā)生存在時(shí)間相關(guān)性，但病例報(bào)道無(wú)法確證二者間的因果關(guān)聯(lián)[20]。近期以色列研究表明，接種BNT162b2 疫苗后心肌炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.24 倍，而感染新冠肺炎則會(huì)增加心肌炎風(fēng)險(xiǎn)18.28 倍(95%置信區(qū)間：3.95～25.12)[15]，疫苗接種帶來的獲益遠(yuǎn)高于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。已報(bào)道的2 例疫苗相關(guān)心肌炎死亡病例，其中1 例70 歲老年女性合并有多發(fā)性硬化癥，在接種Ad26.COV2.S 疫苗第一針后2 d 出現(xiàn)呼吸困難，入院超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)伴有中-重度的主動(dòng)脈瓣返流及彌漫性室壁運(yùn)動(dòng)幅度減低，左室射血分?jǐn)?shù)僅為10%[21]；另1 例則是21 三體綜合征伴言語(yǔ)障礙，接種BNT162b2 疫苗第二針后2 d 起病，出現(xiàn)難治性心源性休克，入院超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重左心室收縮功能不全(LVEF=20%)，伴少量心包積液。入院后給予機(jī)械通氣、體外膜肺氧合、腎臟替代治療及靜脈丙種球蛋白輸注、IL-6 單抗治療，最終因多器官功能衰竭于入院21 h 后死亡[22]。疫苗相關(guān)心肌炎發(fā)生率相對(duì)較低，為 1～5 例/每 10 萬(wàn)人[15]；整體癥狀較輕、預(yù)后較好[22]，死亡病例非常罕見，多見于高齡或合并有慢性復(fù)雜基礎(chǔ)疾病者。美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員認(rèn)為，對(duì)于各年齡段和性別人群，現(xiàn)有證據(jù)均表明疫苗接種帶來的獲益均遠(yuǎn)大于其潛在危險(xiǎn)[19-20]。因此，委員會(huì)仍建議對(duì)包括≥12 歲青少年在內(nèi)的人群繼續(xù)開展新冠疫苗接種[23]。

本研究存在一定局限性。首先，研究對(duì)象均提取于已發(fā)表的病例報(bào)道，可能存在發(fā)表偏倚；其次，部分患者既往史、住院時(shí)長(zhǎng)、影像學(xué)檢查及治療措施等信息缺失，可能對(duì)研究結(jié)果造成影響；最后，有關(guān)既往感染新冠肺炎患者發(fā)生疫苗相關(guān)心肌炎的易感性和臨床特征等推論，仍需后續(xù)更深入的研究證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

疫苗接種是預(yù)防COVID-19 發(fā)病和住院的最有效措施。心肌炎屬于新冠肺炎疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良事件，多見于接種第二針mRNA 疫苗后，整體發(fā)生率相對(duì)較低，臨床癥狀較輕且預(yù)后較好，患者經(jīng)抗炎及對(duì)癥治療后可迅速康復(fù)。既往感染COVID-19 患者接種疫苗后心肌炎等嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且多見于接種第一針疫苗后，其臨床癥狀與轉(zhuǎn)歸與無(wú)COVID-19 感染史者存在一定差異。這提示疫苗相關(guān)心肌炎的發(fā)生可能與感染COVID-19 后免疫系統(tǒng)預(yù)致敏和個(gè)體免疫應(yīng)答遺傳易感性有關(guān)。