子宮肌瘤引起的異常子宮出血疾病發(fā)生機制研究進(jìn)展

潘嘯天 賈瀛嫻 蘭義兵 王黎 周堅紅

[摘要]異常子宮出血（AUB）是婦科常見的癥狀。根據(jù)2011年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）發(fā)表的“PALM- COEIN”病因分類系統(tǒng)，子宮肌瘤（leiomyoma）引起的異常子宮出血（AUB-L）為最常見的結(jié)構(gòu)性病因。目前 AUB-L 的發(fā)病機制尚不明確，本文就現(xiàn)有相關(guān)報道對其發(fā)病機制進(jìn)行綜述。AUB-L 的發(fā)病機制具有復(fù)雜的多因素特點，主要包括肌瘤本身及子宮內(nèi)膜微環(huán)境的改變。其中，機體可能通過改變性激素及其受體的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞因子，引起微環(huán)境的改變，從而引起子宮內(nèi)膜形態(tài)和功能改變，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]異常子宮出血;子宮肌瘤;月經(jīng)量過多;性激素受體

[中圖分類號] R711.52[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0030-04

Thepathogenesisof abnormaluterinebleedingcausedby leiomyoma

PANXiaotianJIAYingxianLANYibingWANGLiZHOUJianhong

Department of Gynecology， Women's Hospital， School of Medicine， Zhejiang University，Zhejiang，Hangzhou 310006，China

[Abstract] Abnormal uterine bleeding （AUB） is one of the common symptoms in gynecology. According to the "PALM-COEIN" etiological classification system published by the International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） in 2011， abnormal uterine bleeding caused by leiomyoma （AUB-L） is the most common one among structural causes. However， the pathogenesis of AUB-L is still unclear. In this article， we reviewed the existing related reports on its pathogenesis. The pathogenesis of AUB-L is characterized by complex and multi- factors， including the changes of fibroids and endometrial microenvironment. Among them， the body may change the expression of sex hormones and their receptors， regulate cytokines， cause changes in the microenvironment， thus causing changes in the morphology and function of endometrium， and ultimately lead to the occurrence of disease.

[Key words] Abnormal uterine bleeding （AUB）; Leiomyoma; Heavy menstrual bleeding（HMB）; Sex hormone receptor

異常子宮出血（abnormal uterine bleeding， AUB）指與正常月經(jīng)的周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長度、經(jīng)期出血量任何1項不符的、源自子宮腔的異常出血[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)育齡期婦女中 AUB 發(fā)生率為3%～30%，是婦科常見的癥狀，影響全球女性的身心健康[2]。2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）更新了“PALM-COEIN”系統(tǒng)，將 AUB 的病因分類細(xì)化，有助于醫(yī)師和研究者進(jìn)一步規(guī)范診斷和提高治療效果和研究質(zhì)量[2]。其中，結(jié)構(gòu)性病因中子宮肌瘤（leiomyoma）引起的異常子宮出血（AUB-L）最為常見[3]。AUB-L 的患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)量過多（heavymenstrual bleeding， HMB）和經(jīng)期延長[4]。近年來，隨著關(guān)于 AUB-L 發(fā)病機制相關(guān)研究增多，人們逐漸認(rèn)識到該類疾病發(fā)病機制的復(fù)雜性，使得過去的觀點得以完善。本文將對 AUB-L 發(fā)病機制進(jìn)行綜述，從而為臨床診斷和治療提供新的思路。

1性激素受體表達(dá)異常

已證實雌、孕激素通過與雌激素受體（estrogen receptor， ER）和孕激素受體（progesterone receptor， PR）結(jié)合參與子宮內(nèi)膜的周期性變化，也與子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。隨著子宮內(nèi)膜性激素受體與 AUB 的研究逐漸深入，其與疾病之間的關(guān)系也日益清晰。范利等[6]在 AUB-L 患者月經(jīng)期的子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)，血清雌、孕激素及內(nèi)膜組織中 ER、PR 均高于正常對照組。同時，另一項研究表明， AUB-L 組病理結(jié)果提示單純性增生和復(fù)雜性增生的子宮內(nèi)膜中 ER、PR 的表達(dá)水平明顯高于月經(jīng)正常的子宮肌瘤患者和正常對照者[7]。由于子宮內(nèi)膜增生與性激素及其受體表達(dá)水平成正比，當(dāng)機體性激素和/或相應(yīng)受體表達(dá)升高，不僅可能引起子宮肌瘤的發(fā)生，也影響子宮內(nèi)膜形態(tài)和功能，導(dǎo)致 AUB[6]。因此，子宮肌瘤患者由于 ER、PR 表達(dá)異常，引起內(nèi)分泌紊亂，影響子宮內(nèi)膜的正常生理形態(tài)和功能，可能是引起 AUB-L 的發(fā)病機制。

2血管形成異常

月經(jīng)是子宮內(nèi)膜壞死、脫落、增殖修復(fù)的周期性過程。新生血管給子宮內(nèi)膜提供良好的血液供應(yīng)，對其增殖修復(fù)過程具有重要作用。早在1912年Sampson 就提出了關(guān)于子宮平滑肌瘤血管系統(tǒng)異常的概念，并在后來的研究中探索這些血管異常的分子機制[8]。研究證明許多血管生成調(diào)節(jié)因子，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor， b-FGF）、環(huán)氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）在子宮肌瘤患者中的異常表達(dá)引起 AUB[8-9]。

2.1血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

VEGF 具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用，反映了組織的血管活性[10]。有研究報道， AUB-L 患者子宮內(nèi)膜中 VEGF 的表達(dá)水平高于正常的子宮肌瘤患者[4]，推測子宮肌瘤患者表達(dá)較高的 VEGF 使微血管生成增多，導(dǎo)致 AUB-L。此外， VEGF 通過增加 MMP-2、MMP-9的表達(dá)，誘導(dǎo)多種細(xì)胞外基質(zhì)降解，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，使血管通透性增加，也可能使子宮肌瘤患者發(fā)生 HMB[11]。

2.2堿性成纖維細(xì)胞生長因子（b-FGF）

b-FGF 作為一種血管生成的調(diào)節(jié)因子，在平滑肌瘤中過度表達(dá)，引起子宮內(nèi)膜異常增生和誘導(dǎo)肌瘤血管生成[12]。研究顯示，AUB-L 患者子宮內(nèi)膜組織中 b-FGF mRNA 表達(dá)水平顯著高于月經(jīng)正常的子宮肌瘤者，說明bFGF mRNA 的高表達(dá)可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜異常增生和新生血管大量形成，參與 AUB-L 的發(fā)生[12]。

2.3環(huán)氧化酶（COX）

COX 是一種膜結(jié)構(gòu)蛋白，能將花生四烯酸代謝成各種前列腺素（prostaglandin，PGs）產(chǎn)物。在哺乳動物體內(nèi)至少有2種同工酶：COX-1和 COX-2。其中 COX-2作為促血管生成素，可能通過誘導(dǎo) VEGF、 b-FGF、PGE2以及促使 MMPs 表達(dá)，激活血管生成素[13]。COX-2增多導(dǎo)致子宮內(nèi)膜 PGs 相關(guān)代謝產(chǎn)物表達(dá)異常，引起血管擴張并抑制血小板聚集，參與 AUB 的病理過程[14]。研究認(rèn)為，與 VEGF 水平相似，AUB-L 患者單純性增生和復(fù)雜性增生的子宮內(nèi)膜中 COX-2的表達(dá)低于月經(jīng)正常者的增生期子宮內(nèi)膜的表達(dá)，而 AUB-L 患者的增生期、分泌期的內(nèi)膜表達(dá) COX-2顯著高于月經(jīng)正常者的同期子宮內(nèi)膜，而月經(jīng)正常的子宮肌瘤患者子宮內(nèi)膜 COX-2的表達(dá)與健康對照者間無差異[13]。

2.4基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs 是能夠降解和重構(gòu)多種 ECM 成分的生物酶家族，而子宮肌瘤的發(fā)生與 ECM 的降解沉積有關(guān)[9]。MMPs 不僅通過降解基膜和 ECM，使內(nèi)皮細(xì)胞脫離并遷移到新組織，而且通過釋放促血管生成因子促進(jìn)血管生成和重構(gòu)。MMP-2、MMP-9為 MMPs 家族中兩種最主要成員。目前研究發(fā)現(xiàn) MMP-2、MMP-9的正常表達(dá)，對維持子宮內(nèi)膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和正常月經(jīng)形成起重要作用[9]。AUB-L 患者單純性增生、復(fù)雜性增生的子宮內(nèi)膜中 MMP-2、 MMP-9表達(dá)顯著高于非 AUB 女性;同時 AUB-L 患者子宮內(nèi)膜中 MMP-2與 MMP-9的表達(dá)呈正相關(guān)[9]，說明 AUB-L 患者子宮內(nèi)膜局部 MMP-2、 MMP-9激活、表達(dá)異常，進(jìn)而降解 ECM，促使內(nèi)膜組織的崩解和血管壁完整性喪失，引起內(nèi)膜的病理改變與 AUB 的發(fā)生。因此， MMP-2、MMP-9的異常表達(dá)可能是導(dǎo)致 AUB-L 的原因之一。

3血管舒縮功能及血栓形成異常

正常的血管舒縮及血栓形成是維持月經(jīng)期子宮內(nèi)膜生理性止血的必備條件。研究表明，血栓素（thromboxane， TXA）、PGs、一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase， NOS）以及內(nèi)皮素（endothelin， ET）等部分血管活性物質(zhì)之間的動態(tài)平衡在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜生理性止血中起重要作用[15]。這些研究對過去認(rèn)為的血管收縮不良引起 AUB-L 發(fā)生的觀點給予支持。

3.1血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）/前列腺環(huán)素

TXA2能強烈收縮血管及促進(jìn)血小板聚集，而前列腺環(huán)素（prostacyclin， PGI2）能促進(jìn)血管舒張和抗血小板聚集，兩者之間的穩(wěn)定表達(dá)對機體維持正常的血小板聚集起重要作用。任何使經(jīng)期 PGI2/TXA2比值升高的因素均可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部凝血功能異常，繼發(fā) HMB。在發(fā)生 HMB 的子宮肌瘤患者中內(nèi)膜 PGI2與 TXA2的比值明顯高于非 AUB 者[4]，說明 AUB-L 患者血管收縮受抑制，阻礙子宮內(nèi)膜修復(fù)止血。

3.2一氧化氮合成酶（NOS）與一氧化氮（NO） NOS 為催化生成 NO 的關(guān)鍵限速酶，在子宮內(nèi)膜中的規(guī)律性表達(dá)。現(xiàn)已證明，NO 對整個月經(jīng)的發(fā)生及維持至關(guān)重要。在月經(jīng)周期中，局部高濃度的 NO 主要誘導(dǎo) B 淋巴細(xì)胞瘤-2表達(dá)，加速子宮內(nèi)膜凋亡;同時擴張血管、增強血管通透性、抑制血小板凝集[16-17]。在 AUB-L 患者的子宮內(nèi)膜 NOS 的表達(dá)明顯高于月經(jīng)量正常的子宮肌瘤患者[4]，說明 AUB-L 患者中升高的 NOS，增加 NO 合成。由此可見，正常的 NO 含量是啟動月經(jīng)來潮并維持月經(jīng)的重要細(xì)胞因子。

3.3內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）

ET-1是一種參與月經(jīng)的強效血管收縮劑，通過與內(nèi)皮素 A 型受體（endothelin A-receptor， ETA-R）和內(nèi)皮素 B 型受體（endothelin B-receptor， ETB-R）結(jié)合，刺激有絲分裂和肌層收縮[18]。在子宮內(nèi)膜中，ET-1促進(jìn)螺旋小動脈的收縮，引起止血。比較正常子宮肌層與肌瘤組織中的 ET-1相關(guān)受體，發(fā)現(xiàn)肌瘤組織中 ETA-R 表達(dá)較高，提示在肌瘤患者中受體水平異常，引起 ET-1功能異常，從而影響血管收縮不良和月經(jīng)期出血量增加，尤其是當(dāng)存在肌壁間肌瘤時[19]。

4局部凝血功能障礙

4.1纖維蛋白溶解系統(tǒng)

組織型纖溶酶原激活物（tissue-tplasminogen activator， t-PA）是機體纖溶系統(tǒng)的生理性激動劑，增加局部纖溶活性;而纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）是 t-PA 的特異性抑制劑[20]。兩者間的動態(tài)平衡對機體纖溶和凝血的平衡調(diào)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。子宮內(nèi)膜組織中 t-PA/PAI 值升高可促進(jìn)纖維蛋白降解，導(dǎo)致凝血功能障礙，從而使患者出現(xiàn) HMB 和經(jīng)期延長。研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生 HMB 的子宮肌瘤患者的子宮內(nèi)膜中 t-PA 水平明顯高于非 AUB 者，而 PAI 的表達(dá)相反。因此，當(dāng)子宮肌瘤患者中 t-PA/PAI 值異常，纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進(jìn)，加快血栓溶解，引起 AUB-L[21]。

4.2轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）

TGF-β是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、血管生成、凋亡和遷移的多功能細(xì)胞因子，參與細(xì)胞黏附和 EMC 的形成[22]。 TGF-β存在 TGF-β1、TGF-β2和 TGF-β3三種亞型。研究表明，與正常的子宮肌層組織相比，子宮肌瘤中 TGF-β3的表達(dá)顯著增加[23]。其抑制凝血和血栓形成因子，如：血栓調(diào)節(jié)蛋白、抗凝血酶Ⅲ和 PAI-1的產(chǎn)生。因此，子宮肌瘤患者可能通過分泌過量的 TGF-β3，抑制纖溶和抗凝活性相關(guān)的基因表達(dá)，導(dǎo)致 HMB。

5子宮肌瘤的占位效應(yīng)及并發(fā)癥

肌瘤的位置、大小、數(shù)目等引起的占位效應(yīng)以及并發(fā)癥與 AUB-L 的發(fā)生也密切相關(guān)[20]。因占位效應(yīng)引起的 AUB 多見于黏膜下肌瘤（submucous myoma，SM）或體積較大的肌壁間肌瘤，其中 SM 按 FIGO 子宮肌瘤亞分類：0、1、2、3被認(rèn)為是引起 AUB 最主要的肌瘤類型。其引起 HMB 的主要機制包括，①子宮內(nèi)膜表面積的增加：延長內(nèi)膜修復(fù)時間;②妨礙子宮肌層的有序收縮：較大的肌壁間肌瘤因占位效應(yīng)阻礙內(nèi)膜剝脫面斷裂的血管閉合，導(dǎo)致血管收縮不良[24-25];③靜脈受壓：子宮內(nèi)膜與靜脈肌層結(jié)構(gòu)改變，靜脈叢血液回流不暢，引起子宮內(nèi)膜過度充血;④ SM 表面的暴露和破潰：由于 SM 表面常缺血破潰、壞死，引起慢性子宮內(nèi)膜炎，發(fā)生不規(guī)則出血，其中有蒂的 SM 脫出子宮頸并壞死時，患者出血明顯增多[26]。

另外，因子宮肌瘤患者存在特殊并發(fā)癥時，易發(fā)生 AUB，主要見于肌瘤的變性。肌瘤的血管化一般為外周性，當(dāng)肌瘤的生長超出周圍供血時，發(fā)生肌瘤的變性和壞死。肌瘤變性發(fā)生過程可能涉及異常血管形成，促進(jìn) HMB 的發(fā)生[3]。

6總結(jié)和展望

綜上所述，隨著近來對 AUB-L 發(fā)病機制的分子水平和細(xì)胞學(xué)研究的不斷深入， AUB-L 的發(fā)生不僅只是過去認(rèn)為的肌瘤擴大宮腔表面積、影響血管收縮等原因，越來越多的研究逐步揭示其發(fā)病機制是多種原因共同作用的結(jié)果，包括子宮肌瘤本身及子宮內(nèi)膜微環(huán)境的改變，而后者涉及某些重要分子信號通路的異常，可能是引起 AUB-L 的根本原因。這些研究結(jié)果提示，子宮肌瘤患者可能通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子，協(xié)同激素代謝和受體結(jié)合，激活/抑制基因的表達(dá)，調(diào)控子宮內(nèi)膜上細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成等諸多過程，最終表現(xiàn)為 HMB 和經(jīng)期延長。希望未來 AUB-L 發(fā)病機制的研究隨著微觀分子水平上有進(jìn)一步提升，以期尋找到快速診斷的靶點，為早期診斷和治療提供新對策。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會婦科內(nèi)分泌學(xué)組.異常子宮出血診斷與治療指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（11）：801-806.

[2] Munro MG， Critchley H， Fraser IS， et al.The twoFIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years：2018 revisions[J].Int JGynaecolObstet， 2018，143（3）：393-408.

[3] Lasmar RB，LasmarBP.The role of leiomyomas in thegenesis of abnormal uterine bleeding （AUB）[J].Best Pract Res Clin ObstetGynaecol，2017，40（4）：82-88.

[4]王麗燕，羅宇迪，王興紅.子宮肌瘤合并月經(jīng)過多的危險因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2021，13（3）：43-47，97.

[5] Reis FM，Bloise E，Ortiga-Carvalho TM.Hormones andpathogenesis of uterine fibroids[J].Best Pract Res Clin ObstetGynaecol，2016，34（6）：13-24.

[6]范利，葉文玨，方芳，等.異常子宮出血與雌孕激素水平及其受體關(guān)系的研究[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2002，18（2）：30-33.

[7]杜建層，郝國榮.癥狀性子宮肌瘤子宮內(nèi)膜 ER、PR、VEGF、bFGF表達(dá)水平的研究[J].中國婦幼保健，2007，22（17）：2368-2371.

[8] Osei J， Critchley H. Menorrhagia， mechanisms andtargeted therapies[J].CurrOpinObstetGynecol，2005，17（4）：411-418.

[9]張莉，高巍，任熙，等.癥狀性子宮肌瘤子宮內(nèi)膜中MMP-2、MMP-9的表達(dá)及二者相關(guān)性[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，37（8）：954-956.

[10] 王軍玲，羅淑紅.血管內(nèi)皮生長因子及其可溶性受體在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清、腹腔液中的表達(dá)及意義[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2016，8（4）：47-49，58.

[11] Shan B，Li W，Yang SY，et al.Estrogen up-regulatesMMP2/9 expression in endometrial epithelial cell via VEGF-ERK1/2 pathway[J].Asian Pac J Trop Med，2013，6（10）：826-830.

[12] 趙永新，周英，李慶葉，等.圍絕經(jīng)期子宮肌瘤合并異常子宮出血患者子宮內(nèi)膜組織中bFGF mRNA 和 VEGF mRNA 表達(dá)的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2020，12（5）：114-117.

[13] 杜建層，孫璐璐，王健.癥狀性子宮肌瘤子宮內(nèi)膜中 COX-2、VEGF 和微血管密度的表達(dá)[J].中國婦幼保健，2009，24（31）：4436-4440.

[14] Hugo M，Clarice H，Nathaniel P，et al.The effect oforal contraceptives on aromatase and Cox-2 expression in the endometrium of patients with idiopathic menorrhagia or adenomyosis[J].Int J Womens Health，2013，5（6）：293-299.

[15] Davies J，Kadir RA. Endometrial haemostasis andmenstruation[J].Rev EndocrMetabDisord，2012，13（4）：289-299.

[16] Emami Z，Mesbah Namin A，Kojuri J，et al .Expression and Activity of Platelet Endothelial Nitric Oxide Synthase Are Decreased in Patients with Coronary Thrombosis and Stenosis[J].Avicenna J Med Biotechnol，2019，11（1）：88-93.

[17] Modzelewska B，Józwik M，Józwik M，et al.Theeffects of extended nitric oxide release on responses of the human non-pregnant myometrium to endothelin-1 or vasopressin[J].Pharmacol Rep，2019，71（5）：892-898.

[18] Ikhena DE，BulunSE.Literature Review on the Roleof Uterine Fibroids in Endometrial Function[J].Reprod Sci，2018，25（5）：635-643.

[19] 李小葉，張怡.內(nèi)皮素-1及其受體 A 在子宮肌瘤中的表達(dá)及其意義[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2007，24（2）：264-266.

[20] 馮永冬，黎克全.凝血功能及血管內(nèi)皮生長因子與子宮肌瘤引起月經(jīng)過多的相關(guān)性研究[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2014，6（3）：23-26.

[21] 杜建層，楊崢莉，王建.癥狀性子宮肌瘤患者子宮內(nèi)膜中 tPA、PAI 的表達(dá)[J].中國婦幼保健，2009，24（24）：3415-3417.

[22] Rohan C，Critchley Hilary OD.Biomarkers in AbnormalUterine Bleeding[J].Biol Reprod，2019，101（6）：1155–1166.

[23] 龔利.子宮肌瘤組織中 TGF-β3、VEGF、IGF-IR的表達(dá)及臨床意義[J].中國婦幼保健，2018，33（1）：30-32.

[24] 李艷芳，王潔，張倩.活血化瘀法聯(lián)合亮丙瑞林對絕經(jīng)期前子宮肌瘤內(nèi)膜 COX-2、VEGF 和微血管密度表達(dá)的影響及療效[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，36（8）：1950-1953.

[25] 黃合，陳佳佳，潘冰，等.雌孕激素受體、血管內(nèi)皮生長因子在子宮肌瘤組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中國婦幼保健，2019，34（18）：4328-4330.

[26] 孫馥箐，段華.宮腔鏡治療黏膜下子宮肌瘤內(nèi)膜保護(hù)問題的研究進(jìn)展[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2018，10（11）：23-27.

（收稿日期：2021-12-24）