腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用研究進(jìn)展

邢維昊 張婕 巫曉宇 劉鳳 熊靜

[摘要]證據(jù)表明，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子前體（proBDNF）和成熟腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（mBDNF）通過(guò)維持神經(jīng)元存活、可塑性和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，在阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。慢性炎癥反應(yīng)是神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵性驅(qū)動(dòng)因素，影響多個(gè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）相關(guān)的信號(hào)通路?，F(xiàn)對(duì)proBDNF、mBDNF和神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，了解神經(jīng)炎癥與 BDNF 在神經(jīng)退行性疾病的相互作用，有助于制訂新的治療策略。

[關(guān)鍵詞]腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子;神經(jīng)炎癥;神經(jīng)退行性疾病;阿爾茨海默病;帕金森病

[中圖分類號(hào)] R-1;R741[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0021-04

Progress in research on the role of brain-derived neurotrophic factor and neuroinflammation in neurodegenerative diseases

XINGWeihaoZHANGJieWUXiaoyuLIUFengXIONGJing

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan， Kunming 650101，China

[Abstract] There is considerable evidence that pro-brain-derived neurotrophic factor （proBDNF） and mature brain-derived neurotrophic factor （mBDNF） play important roles in the pathophysiology of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease （AD） and Parkinson's disease （PD） by regulating neurotransmitters， and maintaining neuronal survival and plasticity. Chronic inflammatory response is a key driver of neurodegenerative diseases， affecting multiple BDNF-related signaling pathways. Here we review the mechanisms and research progress of proBDNF， mBDNF and neuroinflammation in neurodegenerative diseases. Understanding the interaction between neuroinflammation and BDNF in neurodegenerative diseases is helpful for developing new therapeutic strategies.

[Key words] Brain-derived neurotrophic factor; Neuroinflammation; Neurodegenerative diseases; Alzheimer's disease; Parkinson's disease

神經(jīng)退行性疾病是一種以蛋白質(zhì)沉積和神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為特征的疾病，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease， AD）、帕金森?。≒arkinson's disease， PD）、亨廷頓舞蹈?。℉untington's disease， HD）等。隨著人口老齡化進(jìn)展，神經(jīng)退行性疾病不僅給患者及家庭造成極大的負(fù)擔(dān)，而且增加了社會(huì)醫(yī)療資源的投入，但目前針對(duì)與衰老有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的治療方法非常有限[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在 PD[2]、AD[3]等不同神經(jīng)退行性疾病中都可觀察到腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的改變。炎癥反應(yīng)與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)變性并導(dǎo)致神經(jīng)元丟失甚至腦損傷[4]。也有報(bào)道稱，慢性炎癥反應(yīng)是神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵性驅(qū)動(dòng)因素，影響 BDNF 相關(guān)的信號(hào)通路[5]?，F(xiàn)對(duì) BDNF 與神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用進(jìn)行綜述，為這類疾病的干預(yù)和診療提供理論基礎(chǔ)。

1 BDNF的合成及功能

BDNF 是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一員，在腦內(nèi)廣泛且高度表達(dá)，特別是下丘腦、邊緣系統(tǒng)及海馬中[2]，主要由谷氨酸能神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[6]。在外周，BDNF 可由骨骼肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及激活的免疫細(xì)胞表達(dá)[2]，血小板是 BDNF 最重要的外周儲(chǔ)庫(kù)，其中的 BDNF 水平是神經(jīng)元中的100～1000倍[7]。BDNF 有兩種形式，分別是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子前體（pro-brain-derived neurotrophic factor，proBDNF）和成熟腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（mature brain-derived neurotrophic factor，mBDNF）。與其他分泌性蛋白相似，BDNF 首先以proBDNF的形式在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，胞內(nèi)的proBDNF可經(jīng)福林蛋白酶（furin）、前體轉(zhuǎn)換酶剪切，在高爾基體中生成mBDNF，然后分泌到細(xì)胞外;胞內(nèi)的proBDNF也可直接分泌到胞外，經(jīng)金屬蛋白酶和纖維蛋白溶解酶剪切，生成mBDNF[8]。

BDNF 是神經(jīng)元分化及存活、軸突生長(zhǎng)和突觸可塑性的重要調(diào)節(jié)因子，對(duì)大腦和脊髓發(fā)育至關(guān)重要[9]，但兩種不同形式的 BDNF 發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。mBDNF與酪氨酸激酶 B 受體（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）高親和力結(jié)合，激活 Ras/有絲分裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶及磷脂酶 Cγ通路，促進(jìn)神經(jīng)可塑性及參與記憶過(guò)程[5]。而proBDNF與 p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）和共受體Sortilin結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)元死亡、易化長(zhǎng)時(shí)程抑制[10]。

病理狀態(tài)下mBDNF/proBDNF失平衡可損害神經(jīng)元可塑性、導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，參與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生，包括焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥，及 AD、 PD 等神經(jīng)退行性疾病的病理生理機(jī)制[11]。尸檢發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，抑郁癥患者海馬和前額葉皮質(zhì)中的 BDNF 水平較低;另外，重度抑郁癥患者血清中 BDNF 水平也低于正常對(duì)照組;躁郁癥和抑郁癥患者血清中的mBDNF/proBDNF比值較健康對(duì)照組低[12]。研究也發(fā)現(xiàn)，AD 患者腦脊液中的proBDNF具有生物學(xué)活性，可引發(fā)促凋亡作用，且與正常對(duì)照組相比，AD 患者腦脊液中proBDNF水平增高、BDNF 水平降低，proBDNF/BDNF 比值顯著增加[3]，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡和突觸可塑性降低。

2 BDNF與神經(jīng)炎癥的相互作用

慢性炎癥反應(yīng)是 AD、PD、HD 等神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵性驅(qū)動(dòng)因素，大腦接收炎癥信號(hào)后，駐留在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化，產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、活性氧、細(xì)胞因子和趨化因子等多種促炎遞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生改變，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致突觸丟失，與神經(jīng)退行性疾病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致小鼠海馬中 BDNF 水平降低[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的炎癥刺激促進(jìn)大鼠海馬齒狀回區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加，腦內(nèi)proBDNF/BDNF 比值增加，進(jìn)而誘導(dǎo)海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和空間記憶功能的認(rèn)知缺陷[15]。

研究表明，BDNF 參與了神經(jīng)炎癥過(guò)程，核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是重要的神經(jīng)炎癥因子，能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元存活和增殖以及免疫細(xì)胞遷移和成熟[16]。NF-κB 可誘導(dǎo)包括 BDNF 在內(nèi)的幾種促凋亡和抗凋亡基因表達(dá)，且與神經(jīng)退行性疾病的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)密切相關(guān)。BDNF 與TrkB受體結(jié)合可以誘導(dǎo) NF-κB 的表達(dá)[5]，且通過(guò) BDNF 誘導(dǎo)產(chǎn)生的 NF-κB，可進(jìn)一步通過(guò)激活激酶 IKKα和 IKKβ，刺激 PLC-γ/PKC 信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步誘導(dǎo)神經(jīng)元增殖、存活和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)[17]。ProBDNF的高親和力受體 p75NTR 激活，也可介導(dǎo)大腦神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。BDNF，尤其是 pro-BDNF，與 p75NTR 結(jié)合，通過(guò) Jun-N 末端激酶通路誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并通過(guò) NF-κB 依賴的信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)[18]。

3 BDNF和神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用

目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用，且神經(jīng)炎癥會(huì)影響多個(gè) BDNF 相關(guān)的信號(hào)通路，導(dǎo)致 BDNF 水平異常，進(jìn)而影響神經(jīng)發(fā)生及突觸可塑性。下面將主要圍繞 BDNF 及其前體proBDNF和神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病和帕金森病中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

3.1 BDNF和神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病中的作用

AD 是以大腦神經(jīng)元間β-淀粉樣蛋白（β-amyloid， Aβ）斑塊沉積和神經(jīng)元內(nèi)磷酸化 Tau（phosphorylated Tau， p-Tau）神經(jīng)纖維纏結(jié)為病理特征的神經(jīng)退行性病疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙和行為障礙[3]。BDNF/TrkB活性缺失被認(rèn)為是 AD 神經(jīng)退行性病變的基礎(chǔ)[19]，特別是在海馬和額葉皮質(zhì)中 BDNF mRNA 水平和蛋白水平降低與認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)[20]。尸檢發(fā)現(xiàn)，前額葉皮質(zhì)中的 BDNF 基因表達(dá)水平與 AD 淀粉樣斑塊、神經(jīng)炎性斑塊、神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成的神經(jīng)病理有關(guān)[21]。Fleitas等[3]的研究表明，尸檢發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組腦組織相比，AD 患者海馬中proBDNF表達(dá)增加;且該研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者腦脊液中proBDNF表達(dá)水平及proBDNF/BDNF 比值較正常對(duì)照組均顯著升高，提示 BDNF 可能是 AD 疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。

尸檢結(jié)果也證實(shí)了早發(fā)性和晚發(fā)性 AD 與患者海馬 CA1區(qū)、齒狀回，內(nèi)嗅皮層，顳葉皮層等特定區(qū)域的神經(jīng)炎癥有關(guān)[22]。證據(jù)表明，AD 患者小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活性增加，過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin1 beta，IL-1β）、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）等細(xì)胞因子和趨化因子，減少 BDNF 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，直接或間接損傷神經(jīng)元，引起神經(jīng)退行性變[23]。另外，研究也發(fā)現(xiàn) BDNF/TrkB下調(diào)，促進(jìn)了 IL-6、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子分泌，激活 Janus 蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）通路，導(dǎo)致 CAAT 區(qū)/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CAAT-enhancer binding proteinβ， C/EBPβ）信號(hào)上調(diào)，并通過(guò)提高δ-分泌酶的表達(dá)，導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白和 Tau 蛋白的裂解，并導(dǎo)致神經(jīng)元丟失[19]。

3.2 BDNF和神經(jīng)炎癥在PD中的作用

PD 是第二大常見(jiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，該病以多巴胺能神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行性喪失為特征，主要癥狀為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)[24]，該病的關(guān)鍵病理改變是黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，以及α-共核蛋白在神經(jīng)元內(nèi)的聚集[25]。

研究表明，BDNF 水平可能是引起 PD 患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，患者血清 BDNF 水平可以作為預(yù)測(cè) PD 患者認(rèn)知障礙的臨床指標(biāo)[24]。且近期有研究表明，血清 BDNF 水平與 PD 患者抑郁程度呈負(fù)相關(guān)，BDNF 水平降低可能參與了 PD 抑郁的病理生理機(jī)制[26]。而基因調(diào)控或體育鍛煉增加 BDNF 的表達(dá)，可以降低 PD 患者肌肉張力、減少 PD 患者認(rèn)知缺陷，進(jìn)一步提示 BDNF 是 PD 神經(jīng)保護(hù)手段[2]。

BDNF 在 PD 的發(fā)病中具有重要作用，在 PD 患者和 PD 動(dòng)物模型中，BDNF 表達(dá)均降低。黑質(zhì)中 BDNF 表達(dá)降低可能參與了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡和 PD 的發(fā)生發(fā)展。PD 患者黑質(zhì)中殘存的多巴胺能神經(jīng)元中的 BDNF mRNA 表達(dá)水平和蛋白表達(dá)水平均降低。用反義寡核苷酸抑制 BDNF 表達(dá)后，可導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失。相反，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森病的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，鞘內(nèi)注射 BDNF 對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

研究表明，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是 PD 多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡過(guò)程中的中心事件，尸檢發(fā)現(xiàn)，PD 患者大腦中 TNF-α、COX-2、IL-1β、IL-18等促炎細(xì)胞因子水平增加[25]，且 PD 動(dòng)物模型中存在小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因子的增加[28]。研究發(fā)現(xiàn)， PD 患者的海馬、杏仁核和內(nèi)嗅皮層中小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增多， IL-6增加，與這些區(qū)域的 BDNF mRNA 表達(dá)減少相關(guān)。也有研究表明 PD 患者紋狀體中 IL-1β、IL-2、IL-6和 TNF-α水平升高，與同一結(jié)構(gòu)中 BDNF 蛋白水平降低有關(guān)，聚集的α-共核蛋白也可誘導(dǎo) PD 腦結(jié)構(gòu)發(fā)生急性、局部的神經(jīng)炎癥，抑制 BDNF 表達(dá)，降低 BDNF 蛋白水平[5]，提示神經(jīng)炎癥可以通過(guò)調(diào)節(jié) BDNF，參與 PD 的發(fā)生發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者血清proBDNF水平顯著升高，且 PD 患者血清mBDNF水平及mBDNF/ proBDNF比值顯著降低，提示mBDNF/proBDNF可作為早期帕金森病的生物標(biāo)志物[29]。

4結(jié)語(yǔ)

BDNF（包括proBDNF和mBDNF）和神經(jīng)炎癥，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展中有重要的作用，探討兩者的相互作用機(jī)制，有助于 AD、PD 等大腦退行性疾病的診療，尋找新的治療策略。

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（收稿日期：2021-11-18）