基于數(shù)據(jù)挖掘分析施杞教授治療膝骨關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律

方婭貝 張亞運(yùn) 許金海 陸雅君 趙艷 姜玉雯 喬嬌嬌 郭彥忞 葉秀蘭

[摘要]目的分析施杞教授治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的用藥規(guī)律。方法收集施杞教授治療KOA門診處方135首，將提取的藥物進(jìn)行規(guī)范化處理并建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行頻次、聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果135首處方中，涉及164味中藥，累計(jì)出現(xiàn)2864次，其中補(bǔ)虛、清熱藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥位居前列。聚類分析顯示30味高頻中藥可聚為3類。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示共獲得30條關(guān)聯(lián)規(guī)則，涉及5個(gè)核心藥物組合。結(jié)論施杞教授治療KOA用藥常以補(bǔ)益氣血、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、健脾養(yǎng)胃、祛風(fēng)散寒化濕藥為主，體現(xiàn)了石氏傷科氣血為先、重視肝腎、顧護(hù)脾胃、兼顧外邪的學(xué)術(shù)特點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]膝骨關(guān)節(jié)炎;施杞教授;數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律

[中圖分類號(hào)]R274.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）11-0110-05

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變、繼發(fā)關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生為特征的骨退行性疾病，好發(fā)于中老年人[1]。KOA不但可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與活動(dòng)功能障礙，還可顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞及全因死亡率[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前全球已有超過3億KOA患者，而我國40歲以上人群原發(fā)性KOA的總體患病率已高達(dá)46.3%[3]。研究顯示，中藥、針灸、推拿等中醫(yī)藥傳統(tǒng)療法已成為目前國內(nèi)治療KOA的常用保守治療方法[4]。施杞教授總結(jié)提出了獨(dú)特的中醫(yī)骨傷科診治KOA經(jīng)驗(yàn)[5]。本研究擬基于數(shù)據(jù)挖掘法分析施杞教授治療KOA的用藥規(guī)律和臨床經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)臨床。

1資料與方法

1.1處方收集

收集2015年6月至2020年12月在國醫(yī)大師施杞教授治療KOA患者的中藥復(fù)方。采用《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出處方135首。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1患者疾病明確診斷為KOA;2中藥處方中患者信息完整、沒有缺失，包括患者姓名、年齡以及性別等;3中藥處方中藥物的名稱、劑量以及炮制方法均有詳細(xì)記錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1病案中患者信息、用藥信息不完整或者缺失;2為確保統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，只選擇首診處方，排除復(fù)診處方;3個(gè)別重復(fù)出現(xiàn)的病案;4臨床療效不顯著的病案。

1.2中藥規(guī)范化處理

中藥處方的組成藥物、隨癥加減的中藥都應(yīng)納入數(shù)據(jù)庫，藥物名稱、功效分類、四氣五味以及歸經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國藥典》[7]，國家藥典中未收錄的中藥參照上?？茖W(xué)技術(shù)出版社1999年出版的《中華本草》圖處理，中藥的功效參照《中藥學(xué)》進(jìn)行分類：左秦艽改為秦艽、粉葛根改為葛根、白僵蠶改為僵蠶。所有數(shù)據(jù)由2名工作人員進(jìn)行獨(dú)立處理，當(dāng)二者對(duì)同一種藥物的處理出現(xiàn)分歧時(shí)，通過第3位工作人員商議后決定[10]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將處方用藥錄入Excel2016表格中，建立中藥數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)分析各種中藥出現(xiàn)的頻次、藥物的歸經(jīng)、功效和四氣五味的分布情況。運(yùn)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)中藥數(shù)據(jù)庫中的30味高頻次藥物進(jìn)行聚類分析;采用SPSS Modeler18.0軟件中的Apriori算法對(duì)30味高頻次中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2結(jié)果

2.1藥物分析

對(duì)施杞教授治療KOA的135首處方中包含的164味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)2864次。其中頻率>1%的有30味，依次為炙黃芪、當(dāng)歸、白芍、黨參、川芎、柴胡、秦艽、炙甘草、谷芽、羌活、川牛膝等。將上述中藥進(jìn)行功用分類、整理、合并為19大類，其中補(bǔ)虛、清熱藥占比居第1位，祛風(fēng)濕藥位居2位，活血化瘀藥居第3位。見表1～2。

2.2藥物的四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

溫性藥出現(xiàn)的頻次最多（59次，35.97%），其次是寒性藥（53次，32.32%）和平性藥（36次，21.95%）。藥味頻次最高的前三類分布為苦味（86次，31.73%）、辛味（74次，27.31%）、甘味（73次，26.94%）。164味中藥分布在11類歸經(jīng)，其中頻次最高的是肝經(jīng)（94次，22.07%）、脾經(jīng)（68次，15.96%）和腎經(jīng)（58次，13.61%）。見圖1。

2.3高頻藥物聚類分析

對(duì)出現(xiàn)頻率>1%的30位高頻中藥進(jìn)行聚類分析，聚類分析選擇組間連接，度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間選Pearson相關(guān)性，將度設(shè)為18，可分為3類。第1類包括桃仁、紅花、乳香、地龍、五靈脂、香附、川牛膝、鮮地黃、羌活、秦艽、炙甘草、防己、谷芽配伍;第2類包括當(dāng)歸、黨參、白芍、川芎、柴胡、淫羊藿配伍;第3類包括白術(shù)、杜仲、桑寄生、獨(dú)活、牛膝、茯苓、防風(fēng)、桂枝、熟地黃、炙黃芪配伍。見圖2。

2.4高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)30位高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，置信度為100%，設(shè)置支持度90%，按照支持度降序排列，30個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)計(jì)5個(gè)核心藥物組合、其中支持度前5名的藥對(duì)由高到低依次為當(dāng)歸-炙黃芪（99.21%），白芍-當(dāng)歸（98.43%），白芍-炙黃芪（98.43%）、白芍-當(dāng)歸-炙黃芪（98.43%）、黨參-炙黃芪（97.64%）。見表3～4。設(shè)置弱鏈接上限15，強(qiáng)鏈接下限35，構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)圖，得到15味核心中藥處方，對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化。見圖3。

3討論

3.1關(guān)于KOA的認(rèn)識(shí)

KOA是最為常見于中老年人骨關(guān)節(jié)退行性疾病，該病引起關(guān)節(jié)疼痛、畸形，嚴(yán)重影響患者生活。其發(fā)病機(jī)制可能與代謝、炎癥、免疫等相關(guān)，而流行病研究顯示年齡、性別、肥胖、基因等是該病的危險(xiǎn)因素[11]。中醫(yī)將KOA稱為“膝痹”“痹證”或“痿證”，其病位主要在筋和骨，病因病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜、本痿標(biāo)痹，氣血不足、肝腎虧虛為本，以氣血瘀滯、風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲為標(biāo)[12]。中醫(yī)藥通過對(duì)KOA進(jìn)行辨證分型后，采用活血化瘀止痛、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)除濕通路等方法進(jìn)行治療，達(dá)到改善膝關(guān)節(jié)周圍血液和淋巴循環(huán)、抑制炎癥因子水平、緩解軟骨基質(zhì)降解、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[13-16]，從而達(dá)到治療KOA的目的。

3.2KOA組方用藥規(guī)律

通過藥物數(shù)據(jù)挖掘分析，可以發(fā)現(xiàn)國醫(yī)大師施杞教授治療KOA常用藥物包括炙黃芪、當(dāng)歸、白芍、黨參、川芎、柴胡、秦艽、炙甘草、谷芽、羌活、川牛膝。30味常用藥物主要分為以下4類：1益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)胃藥;2活血化瘀、舒筋止痛藥;3祛風(fēng)散寒、清熱除濕藥;4補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨藥。高頻藥物多性溫，味苦和辛，歸肝、脾、腎經(jīng)為主，這與膝骨關(guān)節(jié)炎的證候特點(diǎn)及病機(jī)特征相符合。

通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，施杞教授治療KOA的高頻中藥組合可分為三類，第一類組合為桃仁、紅花、乳香、地龍、五靈脂、香附、川牛膝、鮮地黃、羌活、秦艽、炙甘草、防己、谷芽，具有活血祛瘀、祛風(fēng)除濕和通路止痛的功效，適用于KOA早期或者復(fù)發(fā)初期，瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)濕患者。第二類組合為當(dāng)歸、黨參、白芍、川芎、柴胡、淫羊藿配伍，具有益氣養(yǎng)血，行氣活血的功效，適用于老年性KOA合并骨質(zhì)疏松癥，氣血不足，腎陽虛弱，筋脈痹阻的患者。第三類組合為白術(shù)、杜仲、桑寄生、獨(dú)活、牛膝、茯苓、防風(fēng)、桂枝、熟地黃、炙黃芪配伍，具有補(bǔ)益肝腎，祛風(fēng)寒濕止痹痛的功效，適用于KOA中晚期或病程遷延期，肝腎虧虛挾風(fēng)濕者。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到44個(gè)藥物組合，從中可以看出施杞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的核心藥物有15味，主要為補(bǔ)氣血藥（黨參、黃芪、甘草、熟地黃、當(dāng)歸、白芍）、活血化瘀藥（川芎、川牛膝、鮮地黃、地龍）、祛風(fēng)寒濕熱藥（羌活、秦艽、柴胡）和健脾養(yǎng)胃藥（香附、谷芽）。

3.3施杞教授治療KOA的學(xué)術(shù)思想

石氏傷科施杞教授認(rèn)為KOA當(dāng)屬于“痹證”或“痿證”的范疇[17]，早期以“痹”為主，中晚期則“痿”為主，呈現(xiàn)“先痹后痿、痿痹并存”的特點(diǎn)。施杞教授認(rèn)為，正所謂“邪之感人，非虛不痹”，痹證的發(fā)病，往往由于正氣先虛，六淫外邪遂能乘虛而入，導(dǎo)致氣血閉阻，留滯于內(nèi)而發(fā)病，正氣不足是痹證發(fā)生的內(nèi)因[18]。施杞教授根據(jù)KOA發(fā)展不同階段的臨床癥狀和病因病機(jī)特點(diǎn)，將KOA分為氣血痹阻型、筋骨痹型（遷延型）、痿痹型（老年型）。KOA在病程階段早期或者是復(fù)發(fā)的初期，中醫(yī)辨證分型多屬于氣血痹阻型，由于膝關(guān)節(jié)急性損傷或者慢性勞損導(dǎo)致局部氣血瘀滯，不通作痛，經(jīng)脈痹阻，其氣血不行，痰濕內(nèi)阻，又進(jìn)一步加重氣血瘀滯的表現(xiàn)。施杞教授多以氣血辨證為基礎(chǔ)，注重益氣活血、通痹止痛為用，自擬筋痹方，組方以聚類分析第一類組合藥物為主。KOA在病程階段的中期或反復(fù)發(fā)作遷延不愈，此時(shí)中醫(yī)辨證分型多為筋骨痹型（遷延型），患者此時(shí)由于肝腎不足，合并氣血虧虛，筋骨失養(yǎng)，筋弛不張，骨失其堅(jiān)，是以行走乏力，施杞教授多以臟腑辨證為基，注重調(diào)治肝脾腎三臟，注重氣血辨證和臟腑辨證協(xié)調(diào)為用，自擬調(diào)身通痹方，組成以聚類分析第三類組合藥物為主。KOA在病程階段的晚期或伴隨骨質(zhì)疏松癥多屬于痿痹型（老年型），中醫(yī)辨證分型為氣血虧虛、肝脾腎虛弱，因年邁失養(yǎng)，天癸漸竭，筋骨失養(yǎng)，后天脾陽不升，水谷精微運(yùn)化失司、關(guān)節(jié)失去濡養(yǎng)。施杞教授多以氣血辨證為基礎(chǔ)，注重肝脾腎同治，調(diào)和氣血并調(diào)陰陽偏盛，自擬益腎通痹方，組方組成以聚類分析第二類組合藥物為主。

綜上所述，施杞教授治療KOA用藥以補(bǔ)益氣血、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、健脾養(yǎng)胃、祛風(fēng)散寒化濕藥為主。通過數(shù)據(jù)挖掘分析可見施杞教授治療KOA的用藥規(guī)律，基本符合其分期辨證論治的特點(diǎn)，也是石氏傷科“以氣為主，以血為先;筋骨并重，內(nèi)合肝腎;調(diào)治兼邪，獨(dú)重痰濕”重要理念在膝骨關(guān)節(jié)炎辨證方面的充分體現(xiàn)。

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（收稿日期：2022-02-15）