膽堿能系統(tǒng)在阿爾茨海默癥病理生理中的意義

王會(huì)民 (天津市南開(kāi)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,天津 300100)

阿爾茨海默癥(AD)的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，多數(shù)研究學(xué)者認(rèn)為AD是最常見(jiàn)的年齡相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、去甲狀腺素能系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)以及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)(Cholinergic system)相關(guān)[1-2]，可引起老年患者社會(huì)功能喪失、語(yǔ)言交流障礙明顯、日常生活能力喪失[3]。我國(guó)早已步入老年社會(huì)，多數(shù)老年患者不僅存在多種常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，如高血壓、高脂血癥、肥胖等，同時(shí)還是心腦血管疾病的高危群體。AD的發(fā)生作為腦部疾病所致的綜合征，通常會(huì)出現(xiàn)多種大腦高級(jí)皮層功能紊亂，尤其是65歲以上的老年人，病癥呈不可逆發(fā)展，給患者給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-6]。根據(jù)國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者的臨床癥狀和體征可分為以下5種：注意力及工作記憶、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、空間、記憶力等5大領(lǐng)域，不同患者的臨床表現(xiàn)及損害程度相差較大，具有個(gè)體異質(zhì)性[7]，推測(cè)可能與機(jī)體的多巴胺神經(jīng)元及非多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿)有關(guān)。病理解剖學(xué)證據(jù)顯示，毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M受體-G蛋白偶聯(lián)型受體)在尾狀核和伏隔核表達(dá)量最高，在小腦的表達(dá)量則最低，其主要生理作用是興奮副交感神經(jīng)；煙堿型乙酰膽堿受體(N受體-離子通道型受體)則主要表達(dá)在人腦的內(nèi)嗅皮層，則是引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮[8-9]。在一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中[10]，研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠的空間測(cè)試中，其行為表現(xiàn)與海馬區(qū)內(nèi)源性膽堿能濃度顯著相關(guān)，其中的M1型毒蕈堿型乙酰膽堿受體在調(diào)控海馬和塑造可塑性功能中發(fā)揮重要作用，從而引起記憶功能、空間功能等紊亂，因此可以推測(cè)膽堿能系統(tǒng)與AD病變的關(guān)系。

1 膽堿能系統(tǒng)的組成及神經(jīng)解剖

膽堿能神經(jīng)元廣泛分布于樞神經(jīng)系統(tǒng)，因乙酰膽堿是該系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，在皮質(zhì)、基底前腦、基底神經(jīng)節(jié)中均可發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿相關(guān)酶，參與絕大多數(shù)的腦活動(dòng)，如前文提及的注意力、學(xué)習(xí)記憶、感覺(jué)處理、睡眠等。人體腦內(nèi)的膽堿能投射神經(jīng)元來(lái)源于以下三方面：①基底前腦膽堿能系統(tǒng)，如伏隔核、Meynert基底核，它們的投射纖維主要形成以下通路：隔內(nèi)側(cè)核、斜角帶-海馬通路；斜角帶-杏仁復(fù)合體通路，以及隔區(qū)-僵內(nèi)側(cè)核、中腦腳間核通路，還有斜角帶、Meynert基底核-大腦皮層通路。其中Meynert基底核因投射至皮質(zhì)額葉、顳葉、頂葉及視皮層的膽堿能，與人體的學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)。②腦橋被蓋網(wǎng)狀核作為腦干運(yùn)動(dòng)中心，約90%膽堿能纖維投射至丘腦，也有部分膽堿能纖維投射到小腦、腦干核、紋狀體以及脊髓等；③對(duì)于數(shù)量較少的自主膽堿能神經(jīng)元，約1%～2%的膽堿能中間神經(jīng)元分布在紋狀體及皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)韁核、海馬等。因膽堿能系統(tǒng)功能與機(jī)體的視空間功能、記憶及注意力等認(rèn)知功能障礙有聯(lián)系，深入分析的膽堿能神經(jīng)元有助于了解AD患者的病理改變，同時(shí)借助影像學(xué)檢查，評(píng)估腦部不同部分的病理改變情況。人腦中膽堿能常見(jiàn)有乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、乙酰膽堿脂酶(AChE)，ChAT的主要生理功能是轉(zhuǎn)運(yùn)輔酶A，促進(jìn)乙酰膽堿的合成，即促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的形成，通常在老年癡呆患者中腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元數(shù)量減少導(dǎo)致Ach合成、儲(chǔ)存及釋放均相應(yīng)減少，從而出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶及空間等障礙；AChE則負(fù)責(zé)降解乙酰膽堿，其主要職責(zé)是通過(guò)分解Ach從而抑制信號(hào)傳遞，二者參與人腦中乙酰膽堿的水平穩(wěn)定。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元可分為兩大類，一類是中間神經(jīng)元，主要分布與紋狀體、尾狀核、嗅結(jié)節(jié)等腦區(qū)，有重要的神經(jīng)調(diào)制功能；另一類是投射神經(jīng)元，可連接不同腦區(qū)，在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，該類神經(jīng)元至少可連接兩個(gè)腦區(qū)，根據(jù)投射系統(tǒng)的不同還可繼續(xù)細(xì)化為兩個(gè)亞投射系統(tǒng)，系統(tǒng)復(fù)雜多樣。

2 β-淀粉樣蛋白與膽堿能神經(jīng)退行性變化的關(guān)系探討

AD患者膽堿能系統(tǒng)主要的病理性改變?yōu)榘邏K沉積，研究者還可稱之為β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，即本文提及的是老年斑和過(guò)度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，同時(shí)還有Aβ白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、Tau假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)等[11-12]。在上述的研究熱點(diǎn)中，Aβ假說(shuō)是目前研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)。從該理論出發(fā)，AD的主要病理過(guò)程是由于Aβ生成和清除失衡，繼而引起Aβ病理性積累；另外有研究[13-14]證明，血管相關(guān)疾病可能影響淀粉樣斑塊或神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成及分解，如糖尿病患者、高脂血癥、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等，AD患者合并上述相關(guān)心血管及代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于其他患病群體。在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]中，通過(guò)建立AD模型小鼠的腦部組織中可發(fā)現(xiàn)，其膽堿能神經(jīng)元纖維的密度較正常小鼠的神經(jīng)元纖維密度顯著下降，同時(shí)AD小鼠的大腦皮層煙堿型受體和毒蕈堿型受體密度均有所降低。通過(guò)藥物方法抑制毒蕈堿型受體后，淀粉樣前蛋白的合成主要由β-分泌途徑完成，提示AD研究者們?chǔ)?淀粉樣蛋白與膽堿能系統(tǒng)關(guān)系密切[16]。

當(dāng)然，β-淀粉樣蛋白引起膽堿能神經(jīng)退行性變化的另一個(gè)重要機(jī)制是煙堿型受體乙酰膽堿受體水平的變化。β-淀粉樣蛋白對(duì)該類型的受體可能具有直接作用的機(jī)制，能激活細(xì)胞內(nèi)ERK2激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即使在較低濃度下，β-淀粉樣蛋白也可以通過(guò)調(diào)控α7-AChR蛋白激活受體，在較高的濃度時(shí)則促使受體脫敏[17-18]。α7-AChR受體的特異性激動(dòng)劑能抑制神經(jīng)元γ-分泌酶活性，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬β-淀粉樣蛋白，在一定程度上能改善AD患者認(rèn)知功能障礙，隨著對(duì)β-淀粉樣蛋白研究的深入，是否可通過(guò)研究α7-AChR受體調(diào)節(jié)劑藥理作用從而用于AD的臨床治療還需進(jìn)一步探討[19]。

3 膽堿能系統(tǒng)與AD發(fā)生的聯(lián)系

膽堿能系統(tǒng)功能紊亂不僅發(fā)生在帕金森病(PD)，同時(shí)也會(huì)發(fā)生在AD患者中。在上述研究?jī)?nèi)容中已闡述β-淀粉樣蛋白沉積情況在AD患者早期發(fā)出的膽堿能纖維的基底前腦膽堿能神經(jīng)元內(nèi)已存在，說(shuō)明在早期AD患者中，不僅表現(xiàn)有多巴胺減少外[20-22]，同時(shí)還包括膽堿能神經(jīng)傳遞方面的變化。在既往研究[23]中，人們已發(fā)現(xiàn)伴有認(rèn)知功能障礙的AD患者已出現(xiàn)大腦皮層膽堿能神經(jīng)纖維減少現(xiàn)象，同時(shí)Mrynert基底核細(xì)胞丟失現(xiàn)象同樣出現(xiàn)，說(shuō)明此時(shí)期的AD患者已出現(xiàn)膽堿能去神經(jīng)支配和細(xì)胞丟失，并且隨著認(rèn)知功能的損害，該現(xiàn)象越嚴(yán)重。后期患者還可能出現(xiàn)記憶力、注意、視空間等認(rèn)知領(lǐng)域的損害，這可能與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的Meynert核基地投射到特定腦區(qū)域的膽堿能網(wǎng)絡(luò)功能紊亂有關(guān)。

目前有關(guān)AD與膽堿能損傷一說(shuō)獲得多數(shù)醫(yī)學(xué)家的支持并提出膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)。分析膽堿酯酶抑制劑作用—抑制突出間隙的乙酰膽堿分解，有效維持膽堿能突觸活性，而乙酰膽堿則與突觸后受體(包括兩種不同的受體)結(jié)合，提高膽堿能神經(jīng)元的功能[24]。但該類藥物針對(duì)早期的患者療效較好，但對(duì)中度的AD患者該藥物療效尚可。

4 AD分期與膽堿能假說(shuō)關(guān)系

AD的神經(jīng)病理學(xué)特征是神經(jīng)纖維纏結(jié)的過(guò)度磷酸化tau蛋白積聚、淀粉樣蛋白斑塊沉積(主要由β-淀粉樣蛋白形成)[25]，在人和動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷哪X樣本中同樣可檢測(cè)，在額葉、海馬和大腦皮層均可檢測(cè)上述多種異常蛋白的積累情況，異常蛋白的積累可導(dǎo)致突觸，樹(shù)突和最終神經(jīng)元的大量丟失。tau蛋白在微管(microtubule)合成有著關(guān)鍵作用。在成年人腦中有6種同工異構(gòu)體，每種異構(gòu)體都有靠近C末端的3～4個(gè)與微管結(jié)合的重復(fù)區(qū)，tau蛋白通過(guò)C末端的微管結(jié)合區(qū)與微觀結(jié)合，促進(jìn)微管的組裝，繼而參與軸突運(yùn)輸，并維持軸突的穩(wěn)定。而AD患者的tau蛋白在病理?xiàng)l件下可產(chǎn)生異常磷酸化導(dǎo)致NFT由最初集中在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬層逐漸發(fā)展為新大腦皮層的顳葉、額葉以及頂葉皮質(zhì)。既往研究者們主要關(guān)注淀粉樣蛋白理論忽略tau蛋白積聚，在近期研究中[26-27]，磷酸化tau蛋白的免疫組化染色法對(duì)比不同時(shí)期的AD患者，顯示tau蛋白沉積情況可反映大腦神經(jīng)病理學(xué)分期，即神經(jīng)突中的NFT和神經(jīng)纖維(neuropil threads，NT)，而NFT已被證實(shí)與認(rèn)知障礙有關(guān)。根據(jù)這些研究，臨床學(xué)者們將AD依據(jù)Braak分期系統(tǒng)分為6個(gè)階段：①初始Ⅰ和Ⅱ期：該階段從跨腸上皮區(qū)傳播到海馬區(qū)，患者大腦一開(kāi)始并未有明顯改變，隨著疾病的進(jìn)展，囑咐患者回憶最近事件并進(jìn)行空間記憶和導(dǎo)航上，患者可表現(xiàn)出輕度空間迷失，伴主觀或客觀記憶障礙，但對(duì)日常生活并無(wú)較大影響。②中間段Ⅲ和Ⅳ：此時(shí)顳葉、額葉、后頂葉皮層均得以損害，tau蛋白、淀粉樣蛋白異常積累，患者可表現(xiàn)為回想障礙，言語(yǔ)交流中出現(xiàn)詞語(yǔ)匱乏或紊亂，同時(shí)理解力、注意力被削弱，時(shí)間和空間感迷失，表現(xiàn)為明顯的癡呆。③后期Ⅴ和Ⅵ晚期：此時(shí)期的神經(jīng)原纖維性影響后頂葉皮層以及感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)區(qū)域，患者無(wú)法感知溫度變化，同時(shí)還可出現(xiàn)肢體運(yùn)動(dòng)障礙。

5 AD病理過(guò)程中膽堿能神經(jīng)退行性改變

提出膽堿能假說(shuō)是阿爾茨海默氏病研究領(lǐng)域重大突破點(diǎn)，早在1976年研究者們[28]在AD患者大腦皮層中發(fā)現(xiàn)突觸前膽堿能表達(dá)水平顯著降低，而且在合并嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者中發(fā)生膽堿能性別病變，在后期的研究中人們根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)研制出膽堿酯酶抑制劑療法，在一定程度上緩解AD進(jìn)行性發(fā)展進(jìn)程，但是早期AD患者、晚期AD患者是否同樣取得同樣療效還需繼續(xù)研究驗(yàn)證[29]。Harald Hampel等[30]研究者認(rèn)為，AD患者在無(wú)癥狀或早期階段(I和II期)時(shí)出現(xiàn)的膽堿能性病變主要是突觸前，而不是突觸后，即膽堿能神經(jīng)退行性病變是基于NBM(Meynert基底核)膽堿能神經(jīng)元及其投射到大腦皮層的軸突變性。如皮層神經(jīng)元突觸后N受體-離子通道型受體水平減少，其大腦皮層中該受體同樣丟失，繼而影響大腦皮質(zhì)和邊緣區(qū)的許多功能[31-32]。隨著研究的進(jìn)展，研究者們意外的發(fā)現(xiàn)在突觸前成分分析中，M2受體(主要是突觸前)減少，毒蕈堿M1受體并未相應(yīng)減少，推測(cè)突觸后的M1受體可能存在功能失調(diào)，同時(shí)也間接表明基底膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失代謝了機(jī)體大腦某區(qū)域功能紊亂[33]。在早期AD患者中還可見(jiàn)ChAT神經(jīng)元上調(diào)，有可能是在彌補(bǔ)基礎(chǔ)膽堿能神經(jīng)元的過(guò)度消耗，而在健康者中α7煙堿基因表達(dá)水平更高[34-36]，從這個(gè)角度來(lái)講，可以將α7煙堿基因的相關(guān)蛋白納入AD及其他腦病的研究中，但還需基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等多個(gè)方面進(jìn)行分析膽堿能神經(jīng)退行性改變?cè)贏D中的關(guān)系，不僅進(jìn)行個(gè)體檢測(cè)，還需分析群體發(fā)病現(xiàn)狀。

6 結(jié)語(yǔ)

膽堿能系統(tǒng)與AD之間的具體關(guān)系雖未明確，但是隨著研究的深入，人們逐漸研發(fā)膽堿酶抑制劑、M1/M4毒蕈堿受體激動(dòng)劑、突觸前膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體等，雖部分藥品尚在研究階段尚未獲得臨床批準(zhǔn)投放于市場(chǎng)，在后期也許有望于緩解AD疾病發(fā)展和認(rèn)知紊亂、記憶障礙、空間紊亂等臨床癥狀。