術前血清膽固醇水平對子宮內(nèi)膜癌患者預后的影響

張曉童 南芳芳 劉鈺 郭山偉 賈相奇 孫苗苗

子宮內(nèi)膜癌（Endometrial cancer，EC）是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升且趨于年輕化。近些年，越來越多的流行病學數(shù)據(jù)和實驗結(jié)果表明EC的發(fā)生與代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）存在相關性，MS患者常伴有血脂代謝異常、肥胖、高血糖和高血壓的臨床表現(xiàn)，國內(nèi)外均有研究證實血脂代謝異常與女性生殖道惡性腫瘤的發(fā)病及預后密切相關，其中血清膽固醇是血脂的重要組成部分，膽固醇代謝異常與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關，對患者預后有一定影響[1，2]。本研究回顧性分析117例EC患者術前血清膽固醇水平，研究其對預后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月1日～12月31日在我院接受治療的117例EC患者臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①患者經(jīng)刮宮病理確診為EC，并接受根治性子宮切除術+盆腔淋巴結(jié)切除術±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術，術后有高危因素者及中晚期接受以鉑類為基礎的放化療者；②具有完整的術前臨床資料及術后隨訪資料者。排除標準：①術后有高危因素但未行規(guī)范放化療者；②具有全身免疫系統(tǒng)疾病或合并其他惡性腫瘤者；③臨床資料及隨訪資料不完整者。

1.2 病史及相關指標 收集患者的年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）、FIGO分期、組織病理類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術前血清膽固醇、甘油三酯（TG）、血糖、血壓等臨床資料。

1.3 隨訪 隨訪截至2021年12月31日。手術治療結(jié)束后的1年內(nèi)，每3個月隨訪1次；1年后每6個月隨訪1次。隨訪包括門診隨訪、電話隨訪、微信隨訪等。內(nèi)容包括：婦科查體、盆腹腔超聲檢查、腫瘤標記物，必要時行CT、MRI等檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件。生存相關因素的分析采用Cox比例風險回歸分析和Logrank檢驗。通過ROC曲線分析確定預測EC患者預后的術前血清膽固醇臨界值；生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存資料起點為手術治療時，終點為腫瘤復發(fā)[無病生存期（Disease free-survival，DFS）]或患者死亡[總生存期（Overall survival，OS）]或最后一次隨訪。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料分布特征 117例患者中位年齡56歲（29～77歲）。截至隨訪時間39例復發(fā)（33.3%），22例死亡（18.8%）。FIGO分期：Ⅰ期80例（68.4%），Ⅱ期21例（17.9%），Ⅲ期14例（12.0%），Ⅳ期2例（1.7%）。病理組織類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌110例（94.0%），其他類型7例（6.0%）。組織分化程度：高分化74例（63.2%），中低分化43例（36.8%）。術后病理及影像學（CT、MRI或PET-CT）提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者10例（8.5%）。BMI值（中國參考標準）≥24kg/m265例（55.6%），<24kg/m252例（44.4%）。高血壓（收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg）9例（7.7%）。膽固醇升高（≥5.18mmol/L）73例（62.4%），甘油三酯升高（≥1.70mmol/L）37例（31.6%），糖尿?。ㄑ恰?.1mmol/L）37例（31.6%）。

2.2 影響EC患者DFS及OS的單因素及多因素分析 建立Cox比例風險模型進行分析，影響EC患者DFS單因素分析結(jié)果表明：FIGO分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血糖、術前血清膽固醇水平是EC患者DFS的影響因素（P<0.05）。多因素分析結(jié)果表明：FIGO分期、血糖、術前血清膽固醇水平影響EC患者的DFS（P<0.05）。影響EC患者OS單因素分析結(jié)果表明：FIGO分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術前血清膽固醇水平為EC患者OS的影響因素（P<0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、血糖對EC患者OS有影響（P<0.05）。見表1。

表1 DFS、OS的單因素及多因素分析

2.3 術前血清膽固醇水平對EC患者DFS及OS的影響 通過繪制術前血清膽固醇預測DFS及OS的ROC曲線，以約登指數(shù)確定術前血清膽固醇預測DFS的臨界值為5.885mmol/L，曲線下面積（AUC）為0.688[95%CI（0.577，0.799），P=0.001]，敏感度為56.4%，特異度為82.1%；預測OS的臨界值為5.820mmol/L，AUC為0.718[95%CI（0.591，0.845），P=0.001]，敏感度為59.1%，特異度為73.7%，見圖1、2。

圖1 術前血清膽固醇預測DFS的ROC曲線

根據(jù)血清膽固醇的臨界值繪制生存曲線，可見術前血清膽固醇<5.885mmol/L患者比術前血清膽固醇≥5.885mmol/L患者的DFS明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=23.931，P<0.000），見圖3；術前血清膽固醇<5.820mmol/L患者比術前血清膽固醇≥5.820mmol/L患者的OS有所延長，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.622，P=0.001），見圖4。

圖3 術前血清膽固醇對DFS的影響

圖4 術前血清膽固醇對OS的影響

3 討論

研究已證實EC的FIGO分期、組織病理類型、分化程度、肥胖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預后的主要因素，而代謝綜合征與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后有相關性。代謝綜合征以胰島素抵抗為病理基礎，而胰島素抵抗和糖尿病可導致游離雌激素水平升高，高雌激素水平對EC患者的有害影響已被充分證實，因此，正確診斷和管理代謝綜合征應成為治療和預防EC的重要部分[3，4]。

血脂代謝異常是代謝綜合征的主要臨床表現(xiàn)，血脂包括血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）等，其中膽固醇是血脂的重要組成部分，膽固醇代謝紊亂與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關[5]。膽固醇是一種環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，是細胞膜的骨架結(jié)構，并在細胞膜功能中起重要作用。TC是合成類固醇激素的主要原料，并通過多種代謝途徑轉(zhuǎn)化為雌激素。因此，TC濃度升高可能會通過增加雌激素的合成，從而增加EC患者復發(fā)風險。膽固醇平衡狀態(tài)主要是通過生物合成的內(nèi)源性膽固醇和外源性膽固醇的攝取來維持，各種與膽固醇合成和攝入有關的基因在腫瘤組織中顯著上調(diào)，如膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶（HMGCR）在許多腫瘤細胞中表達上調(diào)。HMGCR的過度表達促進腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移，因此，抑制HMGCR的過表達可抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移及復發(fā)。目前對HMGCR的靶向抑制已初步應用于實體腫瘤、血癌和耐藥腫瘤的治療。臨床研究表明，治療轉(zhuǎn)移瘤的藥物如二甲雙胍和他汀類藥物可降低EC復發(fā)風險并提高生存率[5，6]。Li等[7]認為總膽固醇水平是EC患者無進展生存期（PFS）和OS的獨立危險因素。曾秋平等[8]研究發(fā)現(xiàn)TG、TC、LDL和HDL均為EC發(fā)生的危險因素，并對EC患者的預后有一定影響。

TG是另一個重要的血脂指標，目前關于TG對EC發(fā)生、發(fā)展及預后的影響觀點尚不統(tǒng)一。Luo等[9]認為TG升高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低是EC的危險因素，通過回顧性分析167例絕經(jīng)后EC婦女和464例非癌癥對照組婦女的TG/HDL-C比值，發(fā)現(xiàn)EC患者預處理后TG/HDL-C比值顯著升高，因此認為TG/HDL-C比值可能是EC的潛在標志物。沈栗帆等[10]研究發(fā)現(xiàn)EC患者術前血清TG水平與EC的發(fā)生無明顯關系。目前，關于TG對EC影響的研究仍較少，需要大量臨床研究證實TG與EC之間的關系。

綜上所述，血清膽固醇是影響EC患者疾病發(fā)生與生存預后的重要因素，可作為判斷EC預后的指標，對于早期識別、管理高風險患者有重要意義。本研究中術前血清膽固醇越高，EC患者的復發(fā)和死亡風險越高，表明術前血清膽固醇水平與EC患者預后不良有關。另外值得關注的是術前高血糖在一定程度上增加了EC患者復發(fā)和死亡風險，因此推斷控制血糖可能降低EC患者的復發(fā)和死亡風險。本研究因隨訪難度較大，納入樣本量較少，可能存在一定選擇偏倚，因此，需進一步擴大樣本量來增加研究的準確性。