托法替布治療難治性中重度類風濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性

戴冰冰, 劉佳麗, 李寧寧, 金香花, 張金濤

(遼寧省大連市中心醫(yī)院 風濕免疫科, 遼寧 大連, 116011)

類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因未明，以多關(guān)節(jié)受累、慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病。近年來，隨著對RA發(fā)病機制的深入研究, RA治療有了很大進展，但仍有部分RA患者對傳統(tǒng)緩解病情抗風濕藥(DMARDs)聯(lián)合用藥或者1種DMARDs聯(lián)合1種生物制劑如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑的治療效果欠佳，表現(xiàn)為進行性關(guān)節(jié)破壞和功能損害。對以上患者常規(guī)治療半年及以上應(yīng)答不佳或者無應(yīng)答通常被定義為難治性RA。難治性RA亟需療效好的先進治療方法。新型靶向合成小分子藥物Janus激酶(JAK)抑制劑——托法替布，能夠通過直接和間接抑制或阻斷多種炎癥因子細胞內(nèi)信號傳導抑制炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的級聯(lián)放大效應(yīng)，對中重度RA療效顯著。本研究選取47例采用傳統(tǒng)DMARDs或聯(lián)合生物制劑治療但效果不佳的中重度RA患者為研究對象，根據(jù)病情狀況聯(lián)合小劑量激素或1～2種DMARDs類藥物治療，分析治療中重度RA的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年11月—2020年11月遼寧省大連市中心醫(yī)院風濕免疫科收治的47例中重度RA患者為研究對象。入選標準: ① 年齡≥18周歲，男性或非孕期、非哺乳期女性，符合2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯(lián)盟關(guān)于RA的分類診斷標準和評分系統(tǒng)者; ② 類風濕關(guān)節(jié)炎病情活動度評價表(DAS28)評分>3.2分(疾病活動度為中重度)者; ③ 接受托法替布治療前均接受過2種以上傳統(tǒng)抗風濕藥物聯(lián)合治療半年或者傳統(tǒng)抗風濕藥物與1種生物制劑[TNF-α抑制劑或白細胞介素(IL)-6單克隆抗體]聯(lián)合治療3個月以上且應(yīng)答不佳者; ④ 自愿簽署知情同意書者; ⑤ 在門診定期隨診者。所有患者均經(jīng)過T細胞酶聯(lián)免疫斑點法、胸部高分辨CT檢查等方法排除潛在結(jié)核感染及乙肝等其他感染性疾病。排除有嚴重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及惡性腫瘤病史的患者，同時妊娠期和哺乳期婦女及正在備孕的男性或女性均予以排除。

1.2 方法

所有患者均口服托法替布, 5 mg/次, 2次/d, 根據(jù)病情及既往用藥情況聯(lián)合1種或2種DMARDs, 能耐受甲氨蝶呤的患者首選此藥，不能耐受的患者選用既往用過的來氟米特或者艾拉莫德、雷公藤、硫酸羥氯喹(可2種任意組合)。既往應(yīng)用激素的患者繼續(xù)應(yīng)用激素治療，停用其他生物制劑至少1個月，且連續(xù)治療半年以上。

1.3 觀察指標

收集患者的一般資料、化驗指標、病情評估指標。① 一般資料包括年齡、性別、RA病程，并記錄患者使用托法替布前應(yīng)用DMARDs的數(shù)量及是否應(yīng)用過生物制劑; ② 化驗指標包括白細胞(WBC)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)、肝功能、肌酐、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、類風濕因子(RF); ③ 病情評估指標包括腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(SJC)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(TJC)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、簡化疾病活動指數(shù)(SDAI)、DAS28評分和臨床疾病活動指數(shù)(CDAI)。比較患者基線時(治療前)和治療4、12、24周后的相關(guān)化驗指標、病情評估指標及治療方案。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

47例患者平均年齡(58.45±13.67)歲，使用托法替布前的RA病程為(7.33±6.84)年。應(yīng)用托法替布前，所有患者均使用過DMARDs半年以上，其中22例患者使用了1種DMARDs(包括甲氨蝶呤、來氟米特等，且服用時間均超過6個月), 17例患者使用了2種DMARDs(其中甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特4例，甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤5例，來氟米特聯(lián)合雷公藤5例，甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德3例), 5例患者使用了3種DMARDs(甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶和硫酸羥氯喹2例，甲氨蝶呤聯(lián)合硫酸羥氯喹和艾拉莫德2例，來氟米特聯(lián)合雷公藤和硫酸羥氯喹1例), 3例患者先后使用了3種DMARDs(2例患者應(yīng)用甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹聯(lián)合雷公藤3個月效果不佳后改用甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹聯(lián)合艾拉莫德3個月, 1例患者應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特3個月效果不佳后改用來氟米特、雷公藤聯(lián)合硫酸羥氯喹3個月)。14例患者應(yīng)用托法替布前曾使用生物制劑3個月以上，且均為TNF-α抑制劑(益賽普9例，阿達木單抗4例，戈利木單抗1例)。

2.2 治療前后相關(guān)化驗指標比較

相關(guān)化驗指標比較發(fā)現(xiàn)，治療后患者WBC水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療4、12、24周后，患者TC和HDL均高于治療前，治療24周后患者的PLT低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療前后患者RF比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 治療前后患者相關(guān)化驗指標比較

2.3 治療前后病情評估指標比較

治療4、12、24周后, 患者SJC、TJC、CRP、DAS28評分、CDAI、SDAI水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療12、24周后，患者ESR與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 治療前后患者相關(guān)病情評估指標比較

2.4 治療前后指標比較

使用托法替布治療前, 12例患者使用激素治療，治療24周后僅有5例患者使用激素治療，且激素用量較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療4、12及24周后，患者聯(lián)合應(yīng)用DMARDs的種類數(shù)較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療24周后, 8例患者未使用DMARDs類藥物, 34例患者僅使用1種DMARDs類藥物，見表3。

表3 治療前后指標比較

2.5 不良反應(yīng)

47例患者中，僅1例患者使用托法替布24周后出現(xiàn)帶狀皰疹。3例使用4周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高, 4例使用12周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高, 8例使用24周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予以相應(yīng)藥物保肝治療后肝功能均有所好轉(zhuǎn)。所有患者無白細胞減少、血小板減少、心功能不全、過敏等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

RA是一種以滑膜增生、骨侵蝕為特點的自身免疫性疾病，全球發(fā)病率為0.5%～1.0%[1], 中國該病的發(fā)病率為0.34%～0.36%, 女性患病率高于男性[2]。RA病情長期控制不佳會造成患者關(guān)節(jié)功能喪失，嚴重時出現(xiàn)殘疾，影響患者生活質(zhì)量。RA的病因尚不明確，已知的發(fā)病機制涉及眾多免疫細胞(T細胞、B細胞、巨噬細胞)和非免疫細胞(成纖維細胞、軟骨細胞)共同參與所致的免疫紊亂，導致軟骨和骨的損傷[3]。細胞因子在細胞內(nèi)信號傳導也是RA發(fā)病的原因之一，許多至關(guān)重要的細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、IL-23等)都與關(guān)節(jié)炎癥的產(chǎn)生相關(guān)[3], 其中TNF和IL-6是RA的細胞因子網(wǎng)絡(luò)的中心樞紐[4]。

RA的治療藥物主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)DMARDs、生物制劑和靶向小分子藥物[5]。JAK屬于酪氨酸蛋白激酶家族，在多種細胞因子、生長因子和激素的信號通路中發(fā)揮重要作用，參與RA的發(fā)病過程。托法替布作為JAK抑制劑是一類新型口服靶向合成小分子藥物，是最早在RA中開展臨床研究的JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK1、JAK3, 于2012年被批準用于RA患者的治療[6]。2020年更新的《歐洲抗風濕病聯(lián)盟類風濕關(guān)節(jié)炎治療指南》建議將JAK抑制劑作為生物制劑的替代品用于對傳統(tǒng)DMARDs治療無效且預(yù)后因素較差[7]以及那些未能通過先前生物制劑治療取得一定療效的RA患者[8]。

使用口服的JAK抑制劑托法替布治療RA的各種臨床試驗[9-11]結(jié)果早已在世界范圍內(nèi)被報道。隨機對照實驗和臨床數(shù)據(jù)證實, JAK抑制劑可以迅速顯現(xiàn)藥理效應(yīng)，并在一段時間內(nèi)保持不變，療效和安全性與生物制劑相當，甚至優(yōu)于生物制劑[12], 且作為單一療法也是有效的[13]。研究[14]顯示，托法替布對信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)的抑制在停止治療24 h后是可逆的，而在接受至少連續(xù)4周治療的患者中，這種抑制作用可持續(xù)2周。體外實驗[12]已經(jīng)證明，采用托法替布治療12～24周后,IL-6基因的表達降低，而對IL-8、TNF-α和IL-10基因的表達有不同影響。隨機對照試驗安全性數(shù)據(jù)證明，無論與甲氨蝶呤還是其他DMARDs聯(lián)合應(yīng)用, JAK抑制劑都具有快速和持續(xù)的療效，其安全性與其他治療RA的藥物一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者治療后SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28、CDAI、SDAI與治療前相比均改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 使用托法替布4周后，患者病情就得到改善。治療后24周, 47例患者中7例達到了病情緩解(DAS28評分<2.60分), 10例達到了低疾病活動(DAS28評分2.60～3.20分)，未發(fā)現(xiàn)重度疾病活動者(DAS28評分>5.10分), 證實了難治性中重度RA患者采用托法替布治療可以快速并有效地改善病情，持續(xù)應(yīng)用可以進一步改善患者關(guān)節(jié)癥狀及相關(guān)病情評估指標。本研究所有患者都曾經(jīng)應(yīng)用過激素、多種傳統(tǒng)DMARDs, 甚至1種或2種以上生物制劑，因此使用托法替布后激素的用量較治療前減少，使用托法替布24周后，47例中僅有5例尚需使用小劑量激素，其余患者均在加用托法替布1～3個月激素逐漸減量至停用。使用托法替布后，聯(lián)合使用DMARDs的種類也較基線時減少，大部分患者僅需使用1種DMARDs即可控制病情進展，有部分患者治療后期可單獨使用托法替布控制病情。因此，托法替布的長期使用在顯著改善中重度RA患者病情的同時，可以顯著減少激素的用量和DMARDs的使用，極大程度減輕激素副作用和DMARDs不良反應(yīng)。

托法替布最常見的副作用是感染(如鼻咽炎等)、總膽固醇升高、轉(zhuǎn)氨酶和血清肌酐升高，也可見少量帶狀皰疹、肺結(jié)核和肺孢子蟲肺炎等[15]。本研究中的47例患者經(jīng)過托法替布治療4周后, HDL出現(xiàn)升高，此外TC也顯著升高，但經(jīng)過24周治療HDL有下降趨勢，與國外的托法替布治療活動期RA的單中心實驗[16]結(jié)果一致。托法替布對血脂影響的2期和3期臨床試驗綜合分析[17]表明，這可能與HDL濃度增加10%～20%的基準值有關(guān)。本研究3例患者治療4周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高, 4例患者治療12周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，8例患者治療24周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但均未超過正常最高值的2倍，予以保肝治療后肝功能均有所好轉(zhuǎn)。另外, 1例患者治療24周后出現(xiàn)帶狀皰疹，臨床表現(xiàn)輕微，予以抗病毒治療后癥狀好轉(zhuǎn)，無患者出現(xiàn)血清肌酐升高。

目前小分子靶向藥物正在臨床廣泛應(yīng)用，與生物制劑相比，具有使用方便和患者依從性更高的優(yōu)點。托法替布聯(lián)合DMARDs可以作為一種治療難治性中重度RA患者的治療方案，具有快速、有效和副作用小等特點，但本實驗患者數(shù)量仍較少，隨診評估時間較短，不能確切反映長期療效和觀察患者可能出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)。因此，對使用托法替布聯(lián)合DMARDs與單用DMARDs或單用托法替布治療的患者進行對照研究十分必要。此外，本研究所得到的結(jié)果仍需大樣本量和長時間研究進一步證實。