苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉在可逆性胼胝體壓部病變綜合征患者中的應(yīng)用效果

王玉珍, 焦麗華, 康 國(guó), 李樹(shù)華, 張 雙

(河北省唐山市婦幼保健院, 1. 小兒神經(jīng)科, 2. 病案管理科, 河北 唐山, 063000)

可逆性胼胝體壓部病變綜合征(RESLES)是由多種因素造成的罕見(jiàn)影像學(xué)綜合征，其診斷主要依靠磁共振成像(MRI)檢查，主要臨床特點(diǎn)為MRI可見(jiàn)胼胝體壓部的卵圓形、非強(qiáng)化病灶[1-2]。RESLES在臨床上較為少見(jiàn)且病因多樣，加之發(fā)病前期臨床特征并不明顯，極易耽誤治療[3]。丙戊酸鈉是一線傳統(tǒng)抗癲癇藥，臨床應(yīng)用廣泛，可作為首選藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，而苯巴比妥為長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)藥物，鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用較顯著，還可抗癲癇[4-5]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，還可影響局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到影響神經(jīng)元生物電活動(dòng)的作用[6-7]。髓鞘堿性蛋白(MBP)具有神經(jīng)組織特異性，是一種強(qiáng)堿性蛋白，其表達(dá)高低可判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞程度[8]。本研究采用苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉治療RESLES患者，并觀察患者的臨床療效和caspase-3、MBP水平變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年7月—2018年12月在唐山市婦幼保健院經(jīng)臨床與影像檢查確診RESLES的60例患者作為研究對(duì)象，男39例、女21例，年齡0.8～14.0歲，病程1～7 d。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合RESLES診斷標(biāo)準(zhǔn)[9], 接受MRI影像檢查，臨床出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙、言語(yǔ)不清、行為異常及抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者; ② 早期頭顱MRI示胼胝體壓部異常病變，彌散加權(quán)成像(DWI)為高信號(hào)者; ③ 對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 顱內(nèi)感染患者; ② 合并心、肺、肝、腎等重要器官疾病者; ③ 存在血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及慢性感染性疾病者; ④ 對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。將60例RESLES患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組30例。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。本研究經(jīng)唐山市婦幼保健院倫理會(huì)審核批準(zhǔn)，審批號(hào)為(2016)倫審第(63)號(hào)。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

2組患者入組后均接受吸氧、降顱壓等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片[信東生技股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)HC20120017, 規(guī)格0.5 g/片(每片含0.333 g丙戊酸鈉和0.145 g丙戊酸)]，用量為30 mg/(kg·d); 研究組患者口服丙戊酸鈉緩釋片和苯巴比妥片(北京中新制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020689, 規(guī)格30 mg/片)，苯巴比妥片用量為3～5 mg/(kg·d), 3次/d, 丙戊酸鈉緩釋片用量為30 mg/(kg·d)。2組均連續(xù)治療3周，期間嚴(yán)密觀察患者的臨床特征。

1.3 觀察指標(biāo)檢測(cè)及評(píng)估方法

1.3.1 標(biāo)本采集: 于入組后和治療3周后次日采集2組患者清晨空腹靜脈血9 mL, 將6 mL靜脈血用賽默飛離心機(jī)以3 000轉(zhuǎn)/min速度離心10 min, 離心半徑5 cm, 取上層血清，于-80 ℃冰箱內(nèi)保存。

1.3.2 Caspase-3檢測(cè): 取3.0 mL靜脈血，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)caspase-3表達(dá)量，在2.0 mL Trizol試劑裂解的樣品中加入0.4 mL氯仿，常溫放置1 min, 3 000 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 離心半徑3 cm, 得到RNA, 其余步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 MBP檢測(cè): 取2 mL血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)MBP表達(dá)水平，酶聯(lián)免疫試劑盒(型號(hào)YZH964889)購(gòu)自上海研尊生物科技有限公司，具體操作步驟按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè): 取2 mL血清，采用化學(xué)比色法檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)水平。

1.3.5 炎癥因子檢測(cè): 取2 mL血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)水平，試劑盒購(gòu)自上海研尊生物科技有限公司，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.6 醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD)評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分: 采用HAD評(píng)估患者焦慮、抑郁程度，該量表共14個(gè)項(xiàng)目，焦慮、抑郁各占7項(xiàng)，每項(xiàng)0～3分，分為4級(jí)進(jìn)行評(píng)定，統(tǒng)計(jì)焦慮、抑郁評(píng)分，評(píng)分0～42分，評(píng)分越高表示焦慮、抑郁越嚴(yán)重。采用MoCA量表評(píng)估患者認(rèn)知功能，包括抽象思維、記憶、注意與集中、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、計(jì)算和定向力8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目?？偡?0分，評(píng)分≥26分為正常，評(píng)分<26分說(shuō)明患者已有認(rèn)知功能損害，且評(píng)分越低表示損害越嚴(yán)重。

1.3.7 治療效果評(píng)估[10]: 顯效，指頭顱常規(guī)MRI平掃示腦部異常信號(hào)及胼胝體病變信號(hào)消失，胼胝體壓部病變完全消失; 有效，指頭顱常規(guī)MRI平掃示胼胝體壓部病灶范圍有所縮小，邊界變模糊，信號(hào)明顯減低; 無(wú)效，指頭顱常規(guī)MRI平掃示病變無(wú)任何變化甚至更嚴(yán)重。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后caspase-3、MBP水平比較

治療前, 2組患者caspase-3、MBP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組患者caspase-3、MBP水平均低于治療前，且研究組caspase-3、MBP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后caspase-3、MBP表達(dá)水平比較

2.2 治療前后發(fā)作次數(shù)、HAD評(píng)分、MoCA評(píng)分比較

治療前, 2組患者發(fā)作次數(shù)、HAD評(píng)分、MoCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組患者發(fā)作次數(shù)少于治療前, HAD評(píng)分低于治療前, MoCA評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療后，研究組發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組, HAD評(píng)分低于對(duì)照組, MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后發(fā)作次數(shù)、HAD評(píng)分和MoCA評(píng)分比較

2.3 治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

治療前, 2組患者SOD、CAT、MDA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組患者SOD、CAT水平低于治療前, MDA水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療后，研究組SOD、CAT水平低于對(duì)照組, MDA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.4 治療前后炎癥因子水平比較

治療前, 2組患者IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，2組患者IL-2、TNF-α、IFN-γ水平低于治療前，且研究組IL-2、TNF-α、IFN-γ水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.5 臨床療效比較

研究組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表6。

表6 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.6 不良反應(yīng)比較

研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表7。

表7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

RESLES患者發(fā)病前多有發(fā)熱、頭痛、神志不清等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，該病具有一定的特征性但缺乏特異性，不能簡(jiǎn)單認(rèn)定為輕微腦炎或腦病，其病因復(fù)雜多樣，常被認(rèn)為與病毒性腦炎、癲癇發(fā)作及高原腦水腫等有關(guān)[2]。

caspase-3是caspase家族的核心蛋白酶，可以降解重要的蛋白質(zhì)，使蛋白酶失去活性，從而引起細(xì)胞凋亡[11]。相關(guān)研究[12]表明，癲癇患者經(jīng)癲癇藥物治療后, caspase-3水平明顯下降，表明caspase-3參與癲癇的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果顯示, RESLES患者接受苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉治療后, caspase-3表達(dá)顯著降低，說(shuō)明兩藥聯(lián)合可減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。丙戊酸鈉易透過(guò)血腦屏障，可抑制氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶和丁醛酸脫氫酶，對(duì)RESLES具有治療作用。苯巴比妥易被吸收并作用于腦部，可改善機(jī)體放電異常，還可減少髓鞘細(xì)胞毒性水腫，從而使MRI異常表現(xiàn)消失，且不會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞正常電活動(dòng)，提高了治療有效性[13]。

MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘含量最豐富的蛋白質(zhì)，主要存在于髓鞘漿膜面。MBP與髓鞘膜帶負(fù)電荷的磷脂相互作用并結(jié)合后，可維持髓鞘結(jié)構(gòu)、功能的穩(wěn)定和神經(jīng)傳導(dǎo)絕緣及快速傳導(dǎo)作用，在髓鞘形成、分化過(guò)程中極為重要。當(dāng)中樞神經(jīng)遭到破壞時(shí)，血腦屏障功能受損，血管通透性增加，會(huì)促進(jìn)MBP水平升高，加速疾病的發(fā)生與進(jìn)展[14]。研究[15]表明, MBP在腦損傷、脫髓鞘疾病、缺血性腦血管病、神經(jīng)性疾病中廣泛存在，可作為癲癇損傷標(biāo)志物，而RESLES的發(fā)生與癲癇具有密切關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，采用苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉治療的RESLES患者，其血清MBP表達(dá)水平顯著低于單一采用丙戊酸鈉治療的患者。丙戊酸鈉可增高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的濃度，降低神經(jīng)元興奮性，穩(wěn)定神經(jīng)元膜，抑制神經(jīng)元的異常放電，與苯巴比妥聯(lián)合使用可減輕抑郁、焦慮等，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減小病灶面積，臨床療效更加顯著[16-17]。

RESLES可能導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)異常，增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性，抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，引發(fā)一系列病理生理過(guò)程，進(jìn)一步加劇局部組織炎癥反應(yīng)和損傷神經(jīng)組織[18-19]。本研究結(jié)果顯示, RESLES患者接受苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉治療后, HAD評(píng)分顯著降低, MoCA評(píng)分顯著升高，且氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著改善，炎癥反應(yīng)顯著減輕，治療有效率較高，說(shuō)明苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉可有效改善RESLES患者的神經(jīng)功能，且起效較快，還可改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)。苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉可調(diào)節(jié)鈉離子通道活性，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化，增加神經(jīng)遞質(zhì)的含量和活性，調(diào)節(jié)絲裂酶原激活的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，顯著減輕機(jī)體炎性反應(yīng)和抑制機(jī)體清除氧化活性因子，還兼具抗焦慮、鎮(zhèn)靜等作用，可減輕腦損傷，且安全性較好[20-21]。

綜上所述, RESLES患者應(yīng)用苯巴比妥聯(lián)合丙戊酸鈉治療，可改善caspase-3、MBP表達(dá)，緩解臨床癥狀和炎癥反應(yīng)，加快起效時(shí)間，治療有效率較高。但本研究尚有不足之處，例如納入病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚，今后還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究加以驗(yàn)證。