慢性阻塞性肺疾病合并抑郁患者的腦皮質(zhì)邊緣環(huán)路研究

王龍龍, 許淑娣, 馬洪鴿, 馬靜文, 王警建, 楊淑涵, 張 明

( 1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科, 陜西 西安, 710061; 2. 陜西省西安市第九醫(yī)院, 陜西 西安, 710054)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病程較長(zhǎng)，易導(dǎo)致患者逐漸喪失治療信心，進(jìn)而出現(xiàn)抑郁、焦慮等不良情緒[1]。以抑郁為主的情緒癥狀表現(xiàn)隱匿且多樣，臨床識(shí)別困難，藥物治療方案復(fù)雜，已成為影響患者生活質(zhì)量的主要因素之一[2]。神經(jīng)成像研究[3]揭示了大腦在產(chǎn)生和維持精神、情緒、感知等方面的關(guān)鍵作用。COPD患者因長(zhǎng)期處于慢性缺氧狀態(tài)，腦組織對(duì)缺氧極為敏感，而不可逆的氣流受限可導(dǎo)致動(dòng)脈血氧飽和度降低，進(jìn)一步引發(fā)腦部供氧不足，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷[4]。因此, COPD患者以抑郁為主的精神癥狀可能不僅源于肺部和氣道的病理生理狀態(tài)改變，而且與大腦結(jié)構(gòu)和功能學(xué)的改變相關(guān)[5]。皮質(zhì)邊緣環(huán)路異常作為經(jīng)典的抑郁神經(jīng)模型[6], 提示COPD患者也可能存在腦結(jié)構(gòu)異常?；隗w素形態(tài)學(xué)分析(VBM)[7]技術(shù)是近年來(lái)研究大腦結(jié)構(gòu)變化的客觀的、先進(jìn)的方法，能夠消除不同患者間腦結(jié)構(gòu)和位置的大尺度差異，在體素水平定量計(jì)算局部灰質(zhì)、白質(zhì)密度和體積的改變，從而精確顯示腦組織形態(tài)學(xué)的變化。本研究應(yīng)用VBM技術(shù)觀察COPD患者的皮質(zhì)邊緣環(huán)路結(jié)構(gòu)改變，或可為COPD抑郁相關(guān)的腦功能學(xué)研究提供新的思路，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2018年1月—2021年9月西安市第九醫(yī)院呼吸科因COPD住院患者為COPD合并抑郁組，患者均自愿配合行頭顱核磁共振成像(MRI)檢查。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2021年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在抑郁相關(guān)癥狀且漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)[8]評(píng)分≥7分者; ② 自愿配合本研究，意識(shí)清楚，能正確表達(dá)自己的意愿者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，如嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、重度心肺衰竭、惡性腫瘤; ② 合并精神障礙性疾病者，如老年性癡呆、嚴(yán)重認(rèn)知障礙、智力障礙; ③存在頭顱MRI檢查禁忌證者。記錄患者年齡、性別、慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分[9]、是否合并腦梗死及腦出血; 記錄COPD患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)、動(dòng)脈血pH值、動(dòng)脈血氧分壓[pa(O2)]、動(dòng)脈血二氧化碳分壓[pa(CO2)]及血氧飽和度(SaO2)。將年齡、性別等一般資料與COPD合并抑郁組相匹配的健康受試者設(shè)為對(duì)照組，健康受試者均無(wú)明顯抑郁癥狀且漢密爾頓抑郁量表評(píng)分<7分，無(wú)COPD病史，無(wú)咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)疾病癥狀，無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病; 排除標(biāo)準(zhǔn)與COPD合并抑郁組相同，記錄受試者的年齡、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分、是否有高血壓等信息。本研究獲得西安市第九醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)收集患者臨床資料的醫(yī)師采用盲法(不清楚MRI檢查結(jié)果)。

1.2 腦MRI檢查

采用飛利浦3.0T MRI機(jī)采集3D-T1序列、T2-FLAIR序列。3D-T1WI序列參數(shù)為: 重復(fù)時(shí)間(TR)為8.2 ms, 回波時(shí)間(TE)為3.8 ms, 層厚1.0 mm, 間隔0, 激勵(lì)次數(shù)1, 掃描范圍(FOV)為240 mm×240 mm×140 mm, 掃描矩陣240×222×140, 體素1×1×1, TFE factor 為222。T2-FLAIR序列參數(shù)為: TR為11 000 ms, TE為120 ms, 回波鏈長(zhǎng)TSE factor為42, 反轉(zhuǎn)時(shí)間為2 800 ms, 層厚6 mm, 間隔-1, 激勵(lì)次數(shù)1, FOV為230 mm×184 mm×125 mm, 掃描矩陣368×294×18, 體素0.96×1.19×6.00。對(duì)MRI檢查技師采用盲法(不清楚患者臨床資料及分組)。采用CAT12及SPM12軟件行腦結(jié)構(gòu)圖像預(yù)處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件及SPM12進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk正態(tài)性分布檢驗(yàn)，對(duì)于服從正態(tài)性分布的資料，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn); 對(duì)于不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)(四分位數(shù))描述; 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPM12軟件對(duì)2組腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)行雙樣本t檢驗(yàn)，以全腦體積作為協(xié)變量，應(yīng)用xjview軟件呈現(xiàn)結(jié)果，設(shè)置團(tuán)簇體素>250, 錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)矯正P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

排除腦梗死及重度脫髓鞘患者3例，臨床資料不全患者1例, MRI圖像偽影患者3例，最終COPD合并抑郁組納入22例患者，對(duì)照組納入20例受試者。所有研究對(duì)象均為男性，年齡52～78歲, COPD合并抑郁組患者FEV1為(1.68±0.71) L, FVC為(2.67±0.62) L, FEV1/FVC為(61.55±14.69)%, pH值為(7.41±0.42),pa(O2)為(68.90±10.75) mmHg,pa(CO2)為(42.29±5.58) mmHg, CAT評(píng)分為(21.09±5.67)分，中位數(shù)病程為10.00年，中位數(shù)SaO2為93.30%。2組抑郁評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組灰質(zhì)體積比較

VBM結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比, COPD合并抑郁組患者皮質(zhì)邊緣環(huán)路腦區(qū)內(nèi)存在多發(fā)灰質(zhì)體積減少區(qū)域，主要有左側(cè)額葉、雙側(cè)中央旁小葉、雙側(cè)前扣帶回、左中部扣帶回、左后扣帶回、左背側(cè)丘腦、下丘腦、雙側(cè)杏仁體、雙側(cè)小腦灰質(zhì)體積減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。計(jì)算各個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積變化百分比，額葉灰質(zhì)(左額上回、左額中下回及雙側(cè)中央旁小葉)體積變化百分比為29.63%, 邊緣系統(tǒng)灰質(zhì)(雙側(cè)杏仁體、雙側(cè)前扣帶回、左中部扣帶回及左后扣帶回)體積變化百分比為24.74%, 小腦皮層變化百分比為41.13%, 左背側(cè)丘腦體積變化百分比為4.49%。見(jiàn)表2、圖1。

表2 2組各腦區(qū)灰質(zhì)體積變化比較

A: 下丘腦、雙側(cè)杏仁體、雙側(cè)小腦皮質(zhì)、左背側(cè)丘腦、左后扣帶回灰質(zhì)減少; B: 左額葉皮質(zhì)、左側(cè)中部扣帶回、雙側(cè)前扣帶回及雙側(cè)中央旁小葉灰質(zhì)減少。藍(lán)色表示T值有差異的灰質(zhì)減低腦區(qū)。圖1 COPD合并抑郁組與對(duì)照組腦灰質(zhì)差異腦區(qū)

3 討 論

神經(jīng)影像學(xué)研究[10]發(fā)現(xiàn), COPD患者神經(jīng)系統(tǒng)、腦結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生變化，這為相關(guān)的神經(jīng)病理機(jī)制研究和探討提供了依據(jù)。COPD患者存在多發(fā)腦區(qū)灰質(zhì)體積降低，而抑郁癥患者則存在額葉皮質(zhì)、扣帶回、海馬、島葉、紋狀體、小腦皮質(zhì)等多發(fā)腦區(qū)灰質(zhì)體積減少[9]。對(duì)于COPD合并抑郁的異常腦區(qū)位置，各研究結(jié)果存在較高異質(zhì)性。為此，本研究探討COPD患者抑郁相關(guān)的經(jīng)典腦區(qū)、皮質(zhì)邊緣環(huán)路系統(tǒng)是否存在異常。

本研究通過(guò)VBM技術(shù)分析發(fā)現(xiàn), COPD合并抑郁患者的左額葉、雙側(cè)中央旁小葉、雙側(cè)前扣帶回、左中部扣帶回、左后扣帶回、左背側(cè)丘腦、下丘腦、雙側(cè)杏仁體、雙側(cè)小腦灰質(zhì)體積減少，與既往抑郁相關(guān)異常腦區(qū)研究[11-13]基本相符。扣帶回及杏仁體屬于邊緣系統(tǒng)，與額葉皮質(zhì)、小腦皮質(zhì)、下丘腦及背側(cè)丘腦有著廣泛的聯(lián)系，協(xié)調(diào)參與抑郁相關(guān)精神及情緒癥狀的調(diào)節(jié)，本研究COPD合并抑郁患者異常改變腦區(qū)與經(jīng)典抑郁相關(guān)模型(皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路)相吻合，其重點(diǎn)區(qū)域杏仁體結(jié)構(gòu)亦存在雙側(cè)體積減少。對(duì)于抑郁發(fā)生機(jī)制，腦內(nèi)環(huán)路異常可能直接誘發(fā)心境低落，或者腦內(nèi)環(huán)路異常存在生理薄弱點(diǎn)，在外界刺激下易產(chǎn)生情緒調(diào)控失調(diào)，而情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵點(diǎn)則位于杏仁體及前額葉皮質(zhì)[14]。本研究中, COPD合并抑郁患者雙側(cè)杏仁體及額葉皮質(zhì)亦存在明顯的灰質(zhì)減低區(qū)，分別占灰質(zhì)體積減低區(qū)的6.24%及29.63%; 雙側(cè)小腦灰質(zhì)體積亦顯著減少，占灰質(zhì)體積減低區(qū)的41.13%。研究[15]證實(shí)，小腦廣泛參與情感調(diào)節(jié)的處理過(guò)程，并且是“情感起搏器”，小腦在情感障礙發(fā)病過(guò)程中具有重要的作用，其機(jī)制可能與小腦-邊緣系統(tǒng)環(huán)路相關(guān)。

本研究中, COPD合并抑郁組患者的COPD病程時(shí)間較長(zhǎng)，中位病程為10年, FEV1及pa(O2)較低，提示患者存在長(zhǎng)期慢性呼吸氣流受限及低氧血癥, CAT評(píng)分則提示大部分患者體力活動(dòng)受到中度影響。長(zhǎng)期慢性缺氧易導(dǎo)致功能活躍的皮層及邊緣葉氧敏感腦細(xì)胞損傷、萎縮，而腦小血管病及COPD全身炎性反應(yīng)也可能加劇神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本研究患者及受試者均為男性，且年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 由于COPD患者多合并高血壓[16], 而高血壓易合并腦梗死、白質(zhì)脫髓鞘、出血及腦萎縮等，這些合并癥會(huì)導(dǎo)致腦體積減小[17], 因此本研究排除了腦出血、腦梗死及重度脫髓鞘患者，而2組患者高血壓發(fā)生率比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究平衡了研究對(duì)象的人口學(xué)資料，排除了影響腦體積改變的主要致病因素，并且用全腦體積作為協(xié)變量進(jìn)行分析，能更為可靠地體現(xiàn)COPD合并抑郁患者腦灰質(zhì)體積變化。

COPD患者本身存在氣道結(jié)構(gòu)異常，本研究推測(cè)COPD患者出現(xiàn)抑郁癥狀可能是COPD氣道結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的長(zhǎng)期慢性通氣阻力增加及情緒調(diào)節(jié)腦功能區(qū)異常的綜合作用所致，與YU L C等[18]COPD相關(guān)的功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接與信息交流機(jī)制研究相符合。本研究的不足: ① 本研究對(duì)象為COPD合并抑郁患者，但僅研究了男性患者腦結(jié)構(gòu)改變，后續(xù)還需開(kāi)展對(duì)于女性患者的研究; ② 本研究排除了嚴(yán)重合并癥對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響，后續(xù)可開(kāi)展針對(duì)嚴(yán)重合并癥患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的相關(guān)研究。

綜上所述, COPD合并抑郁患者存在皮質(zhì)邊緣環(huán)路(左側(cè)額葉、雙側(cè)中央旁小葉、雙側(cè)前扣帶回、左中部扣帶回、左后扣帶回、左背側(cè)丘腦、下丘腦、雙側(cè)杏仁體、雙側(cè)小腦)灰質(zhì)體積減少，可為臨床預(yù)防、治療及干預(yù)提供參考。