非職業(yè)性一氧化碳中毒患者遲發(fā)性腦病的相關(guān)因素

王 玲，吐 亞，姚振濱，黃 忠，陳 鑫，張鴻雁，李桂花 (石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子 832000)

急性一氧化碳中毒(ACOP)俗稱煤氣中毒，是常見的內(nèi)科急癥，其病死率在急性中毒中居首位，危害性較大[1]。非職業(yè)性一氧化碳中毒通常是指日常生活中發(fā)生的 CO 中毒事件，常見原因有炭火飲食、炭火取暖、煤氣使用不當(dāng)?shù)萚2]。ACOP患者可在最初的臨床癥狀緩解后，即經(jīng)過 2～60 d的假愈期后再次出現(xiàn)以癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙為主的神經(jīng)功能損傷癥候群，稱為急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(DEACMP)[3]。有流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)我國 DEACMP發(fā)病率為3%～70%[4-5]。DEACMP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，無特殊治療方法，一旦發(fā)病，治療療程長，預(yù)后差，致殘率及病死率均較高。若要改善 DEACMP 患者的預(yù)后,找到可能影響患者預(yù)后的相關(guān)因素,并實(shí)施合理干預(yù)尤為關(guān)鍵。本研究旨在觀察 DEACMP 患者臨床特征,并分析患者預(yù)后相關(guān)影響因素,以對DEACMP的早期預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2017年1月～2021年1月我院收治的非職業(yè)性ACOP患者263例，其中男140例，女123例；年齡18～88歲，平均(51.58±14.21)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《一氧化碳中毒臨床治療指南(二)》中 ACOP 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]；②根據(jù)《中華內(nèi)科學(xué)》可對ACOP的程度進(jìn)行分級(jí)[7]；③若出現(xiàn)遲發(fā)性腦病的患者應(yīng)均符合《一氧化碳中毒臨床治療指南(二)》擬定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；④在中毒后24 h內(nèi)就診，并接受高壓氧等常規(guī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有嚴(yán)重的顱腦神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)顼B內(nèi)腫瘤、顱外傷、腦膜炎等；②有精神疾病史；③有嚴(yán)重的感染性疾病、傳染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、合并惡性腫瘤患者；④ACOP前患有肺部感染或處于慢性阻塞性肺病、氣管炎、哮喘發(fā)作期；中毒前有病毒性心肌炎、心肌梗死等伴有心肌損傷疾病者；⑤治療期內(nèi)死亡、出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)精神系統(tǒng)損害者；⑥職業(yè)性中毒患者；⑦年齡<18歲者；⑧中毒時(shí)間或昏迷時(shí)間無法明確，臨床或隨訪資料不完整者。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，且患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法：從入院開始收集兩組患者的一般資料如年齡、性別、職業(yè)特點(diǎn)(體力/腦力)、患者來源(本地/移居)、文化程度(初中及以下/其他)、中毒類型(單發(fā)/多發(fā))、中毒原因(煤爐取暖/其他)、入院格拉斯哥昏迷量表(GCS)、ACOP程度；詢問并記錄兩組患者的既往病史如高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、飲酒史、吸煙指數(shù)等；記錄中毒至完善高壓氧之間的時(shí)間、顱腦CT/MRI影像學(xué)結(jié)果、昏迷時(shí)間、中毒及其他并發(fā)癥如肺部感染、心肌損傷、橫紋肌溶解、應(yīng)激性消化道出血發(fā)生情況；隨訪患者清醒至90 d內(nèi)遲發(fā)性腦病的發(fā)生情況及假愈期時(shí)間。并將信息填至一氧化碳中毒信息登記表。

1.3ACOP中毒程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下:若患者ACOP的時(shí)間較短，碳氧血紅蛋白(HbCO)水平為10%～20%，患者表現(xiàn)以四肢無力、嘔吐、惡心、心悸為主，僅少數(shù)患者出現(xiàn)暫時(shí)性昏厥為輕度;若患者 CO 中毒的時(shí)間較長，碳氧血紅蛋白水平為30%～40%，部分患者出現(xiàn)虛脫、昏迷，經(jīng)及時(shí)搶救后患者逐漸清醒，后遺癥較少為中度;若患者 CO 中毒的時(shí)間較長，碳氧血紅蛋白水平超過50%，患者出現(xiàn)呼吸急促、血壓降低、深度昏迷等嚴(yán)重表現(xiàn)，并遺留后遺癥為重度。補(bǔ)充說明：不同程度的意識(shí)障礙及臨床表現(xiàn)是臨床診斷和分級(jí)的重要依據(jù)，若HbCO檢測不及時(shí)，不宜作為診斷分級(jí)的依據(jù)。

1.4頭CT/MRI ACOP樣改變：主要表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球、額葉、頂葉、枕葉大腦半球白質(zhì)彌漫性異常信號(hào)改變，側(cè)腦室擴(kuò)大，腦溝變寬。

1.5中毒至完善高壓氧時(shí)間：患者從有中毒癥狀至就診醫(yī)院首次完善高壓氧治療之間的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1遲發(fā)性腦病組與未發(fā)生遲發(fā)性腦病組臨床資料比較：兩組的性別、職業(yè)特點(diǎn)、患者來源、文化程度、中毒類型、中毒原因、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組的年齡、冠心病史、腦血管病史、吸煙指數(shù)、昏迷時(shí)間、中毒程度、并發(fā)心肌損傷、肺部感染、橫紋肌溶解、應(yīng)激性消化道出血、頭顱CT/MRI異常、中毒至完善高壓氧時(shí)間均明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組入院GCS明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 遲發(fā)性腦病組與正常組臨床資料比較

2.2ACOP患者高壓氧治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生遲發(fā)性腦病的單因素與多因素COX回歸分析：以ACOP患者高壓氧治療后3個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生遲發(fā)性腦病為因變量，對兩組進(jìn)行單因素COX回歸分析，結(jié)果提示年齡、冠心病史、腦血管病史、吸煙指數(shù)、昏迷時(shí)間、中毒程度、并發(fā)心肌損傷、肺部感染、橫紋肌溶解、應(yīng)激性消化道出血、頭顱CT/MRI異常、中毒至完善高壓氧時(shí)間、入院GCS是發(fā)生遲發(fā)性腦病的危險(xiǎn)因素。再進(jìn)行多因素COX回歸分析提示年齡、入院GCS、中毒至完善高壓氧時(shí)間、昏迷時(shí)間>12 h是ACOP患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2～3。

表2 兩組患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的單因素COX回歸分析

表3 兩組患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的多因素COX回歸分析

2.3假愈期：遲發(fā)性腦病患者假愈期2～45 d，平均14.75 d。若以急性一氧化碳中毒治療好轉(zhuǎn)出院，無中毒相關(guān)臨床癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)定位體征為觀察起點(diǎn)，并定義終點(diǎn)事件為遲發(fā)性腦病發(fā)生，采用生存分析方法估計(jì)假愈期的長短。見圖1。

圖1 DEACMP 累計(jì)發(fā)病率的生存分析

2.4不同年齡、GCS及中毒至完善高壓氧時(shí)間的ACOP患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生DEACMP的ROC曲線：年齡預(yù)測ACOP患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生DEACMP的曲線下面積為0.792[95%CI(0.731，0.854)，P<0.000]，靈敏度為0.865，特異度為0.583，約登指數(shù)為0.448，最佳截?cái)嘀禐?1.5歲。入院GCS預(yù)測ACOP患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生DEACMP的曲線下面積為0.888[95%CI(0.827，0.949)，P<0.000]，靈敏度為0.763，特異度為0.885，約登指數(shù)為0.648，最佳截?cái)嘀禐?.5分。完善高壓氧時(shí)間預(yù)測ACOP患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生DEACMP的曲線下面積為0.734[95%CI(0.661，0.806)，P<0.000]，靈敏度為0.615，特異度為0.773，約登指數(shù)為0.388，最佳截?cái)嘀禐?.5 h。年齡+GCS、年齡+完善高壓氧時(shí)間、GCS+完善高壓氧時(shí)間、年齡+GCS+完善高壓氧時(shí)間預(yù)測DEACMP 的AUC(95%CI)分別為0.916(0.865,0.967)、0.832(0.775,0.890)、0.909(0.859,0.958)、0.921(0.875,0.968)。年齡+GCS+完善高壓氧時(shí)間聯(lián)合對非職業(yè)性ACOP患者高壓氧治療后發(fā)生DEACMP的預(yù)測效能優(yōu)于年齡、GCS、完善高壓氧時(shí)間、年齡+GCS、年齡+完善高壓氧時(shí)間、GCS+完善高壓氧時(shí)間組。見表4、圖2。

表4 年齡、GCS、完善高壓氧時(shí)間對DEACMP的預(yù)測效能分析

圖2 年齡、GCS、完善高壓氧時(shí)間及各指標(biāo)相聯(lián)合預(yù)測ACOP患者發(fā)生DEACMP的ROC曲線

3 討論

ACOP機(jī)制為CO經(jīng)呼吸道進(jìn)入血液，后立即與血紅蛋白結(jié)合形成 COHb，因?yàn)檠t蛋白與 CO 的親和力比與氧親和力高250～300倍，故COHb一旦形成就不易解離，導(dǎo)致血紅蛋白失去攜氧能力而引起組織缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致多器官損害，預(yù)后不良。而腦是代謝旺盛的器官，ACOP 時(shí)最易遭受損害。ACOP患者經(jīng)過搶救治療可度過2～60 d的假愈期后再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)一系列功能缺損為DEACMP，我國DEACMP發(fā)病率為3%～70%[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP 的發(fā)病率為19.77%，假愈期時(shí)間2～45 d。關(guān)于 DEACMP 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，目前普遍認(rèn)為包括: ①血管壁細(xì)胞變性和血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹而發(fā)生血管擴(kuò)張、淤血、血管破裂及閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，致使腦細(xì)胞壞死、軟化和退行性變；②少突膠質(zhì)細(xì)胞受缺氧損害而出現(xiàn)廣泛的脫髓鞘改變；③免疫功能紊亂和多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常以及自由基引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用參與本病的發(fā)生和過程。一旦發(fā)病，治療療程長，預(yù)后差，致殘率及病死率均較高。故識(shí)別其危險(xiǎn)因素及預(yù)測因子非常必要，有助于對高危患者進(jìn)行優(yōu)先治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是ACOP患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡的受試者操作特征曲線下面積為 0.792，年齡=51.5歲可作為DNS發(fā)生的最佳截?cái)嘀?。Lin等[9]研究表明，高齡的 ACOP 患者具有較高的遲發(fā)性腦病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.04；95%CI：1.02～1.07)。老年是 ACOP 患者長期神經(jīng)功能不良的獨(dú)立因素(OR=1.1；95%CI：1.01～1.13)[10]。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道通過觀察 100例ACOP患者發(fā)現(xiàn)高齡與嚴(yán)重的DEACMP有關(guān)[11]。中老年人普遍存在血管壁增厚、變硬、彈性減低、管腔變小，血液黏滯度增高，血漿纖維蛋白原含量增加，從而易致紅細(xì)胞淤積，血液流速減慢，引起相關(guān)部位供血量降低，造成缺血缺氧，因此ACOP時(shí)極易發(fā)生DEACMP。另外中老年人應(yīng)激能力減弱，能量儲(chǔ)備不足，自身抗體代謝減弱，一旦發(fā)生 CO 中毒，發(fā)生大腦白質(zhì)脫髓鞘等風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年輕人[12]。Zou等[13]研究發(fā)現(xiàn)，意識(shí)喪失可預(yù)測 ACOP 患者DEACMP的發(fā)生。Casillas等研究[12]表明，GCS與 ACOP 患者不良長期神經(jīng)預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(OR=0.7；95%CI：0.6～0.9)。本研究也發(fā)現(xiàn)昏迷時(shí)間>12 h、入院時(shí)GCS是發(fā)生DEACMP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。入院時(shí)GCS的 ROC 曲線下面積為0.888，最佳截?cái)嘀禐?.5分。因此對入院時(shí) GCS評(píng)分低、昏迷時(shí)間較長的患者要給予綠色通道，及時(shí)加強(qiáng)治療。

高壓氧治療ACOP的療效是肯定的，積極進(jìn)行早期高壓氧治療能在一定程度上減少 DEACMP 的發(fā)生率。中華醫(yī)學(xué)會(huì)撰寫的一氧化碳中毒治療指南[15]也建議對于急性一氧化碳中毒患者應(yīng)積極行高壓氧治療。我國大多研究學(xué)者也推薦高壓氧治療ACOP。高壓氧可快速糾正機(jī)體缺氧狀態(tài)，同時(shí)增加機(jī)體內(nèi)血氧含量，提升血氧分壓，增加血漿中溶解氧含量，使機(jī)體迅速恢復(fù)至正常狀態(tài)，高壓氧可促進(jìn)CO排出，改善微循環(huán)，同時(shí)提升血氧彌散能力，加大氧的有效彌散半徑，提升組織內(nèi)含氧量與儲(chǔ)氧量，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立與組織再生能力恢復(fù)，預(yù)防腦水腫，高壓氧對腦血管有促進(jìn)收縮作用，可降低血管通透性，有效降低腦水腫的發(fā)生率[16]。相關(guān)動(dòng)物研究[17]也發(fā)現(xiàn)，HBO 通過調(diào)控大鼠海馬神經(jīng)元凋亡相關(guān)蛋白，能減少腦組織相關(guān)損傷，從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。本研究對ACOP患者中毒至完善高壓氧時(shí)間窗進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)盡早行高壓氧治療可以有效預(yù)防遲發(fā)性腦病的發(fā)生。完善高壓氧時(shí)間ROC曲線下面積為0.734，最佳截?cái)嘀禐?.5 h。

本研究共納入ACOP患者263例，通過多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)ACOP患者昏迷時(shí)間>12 h、年齡、入院GCS、中毒至完善高壓氧治療時(shí)間可作為遲發(fā)性腦病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并且首次證明將年齡、入院時(shí)GCS、中毒至完善高壓氧時(shí)間聯(lián)合分析ACOP患者經(jīng)高壓氧等常規(guī)治療后發(fā)生DEACMP的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于年齡、GCS、完善高壓氧時(shí)間、年齡+GCS、年齡+完善高壓氧時(shí)間、GCS+完善高壓氧時(shí)間組。

綜上所述，年齡、入院時(shí)GCS、中毒至完善高壓氧時(shí)間聯(lián)合可以更早識(shí)別非職業(yè)性ACOP患者經(jīng)高壓氧等常規(guī)治療后可能發(fā)生遲發(fā)性腦病的高危患者，對其入院時(shí)的病情及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、盡早進(jìn)行有效干預(yù)提供了更好的參考價(jià)值。但本研究為單中心預(yù)后研究，后期還需要多中心、大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步深入探討，為指導(dǎo)臨床提供更加充分的理論依據(jù)。