高脂血癥性胰腺炎的治療進展

李麗飛，向 茜 [昆明醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院(紅河州滇南中心醫(yī)院)內分泌科，云南 個舊 661000]

近年來高脂血癥性胰腺炎(HLP)發(fā)病率逐漸上升，其發(fā)病機制復雜，且具有年輕化、病情重、易復發(fā)、預后差等特點，臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案。HLP常規(guī)治療包括監(jiān)護、早期液體復蘇、抑制胰液分泌及胰酶活性、營養(yǎng)支持、抗生素的使用、器官支持、益生菌的應用、改善循環(huán)及中醫(yī)中藥；病因治療包括降脂治療、胰島素、低分子肝素、血液凈化、手術治療、基因治療；其中降脂是治療的核心。本文主要從HLP常規(guī)及病因治療做一綜述，以期為臨床規(guī)范化治療提供參考。

急性胰腺炎(AP)是臨床常見的急腹癥之一，膽道疾病、酗酒是AP常見病因。隨著糖尿病、肥胖、高脂血癥等代謝性疾病的高發(fā)，HLP有超越酒精性AP成為第二大病因的趨勢[1]，需引起高度重視。Murphy等[2]發(fā)現血清三酰甘油(TG) 濃度每增加100 mg/dl，發(fā)生HLP的風險增加4%。HLP發(fā)病機制復雜，可能與游離脂肪酸的細胞毒性作用、鈣超載、微循環(huán)障礙、氧化應激、炎性介質-細胞因子損傷、細胞信號轉導通路、基因多態(tài)性等有關，但確切發(fā)病機制仍待進一步研究[3]，由于HLP發(fā)病機制的特殊性，臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案，本文就近年來HLP治療的相關文獻做一總結，以期為HLP臨床規(guī)范化治療提供參考。

1 常規(guī)治療

1.1監(jiān)護：AP患者病情變化多，部分進展快，需對患者進行密切監(jiān)護,在臨床工作中可采用急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ)、Ranson評分、BISAP評分等評分動態(tài)評估病情變化。

1.2早期液體復蘇：早期液體復蘇是AP治療的基石,是防止多器官衰竭(MODS)和全身炎性反應綜合征(SIRS)的重要策略。早期液體復蘇可有效改善微循環(huán)障礙,控制機體炎性反應,降低AP患者胰腺壞死、器官衰竭、死亡的發(fā)生風險[4-5]。但也有相應文獻指出早期積極液體復蘇治療AP可能不利于患者預后[6]。目前補液種類有晶體液和膠體液,但關于其用量、晶膠比例尚無明確推薦，有關研究顯示低晶膠比液體復蘇治療更有利于重癥急性胰腺炎(SAP)癥狀改善,降低MODS發(fā)生率和死亡率[7-8]。因此補液過程中應遵循個體化原則，指南[9]推薦:在快速擴容階段補液速度可達5～10 ml/(kg·h)，并不斷監(jiān)測達到補液治療目標：尿量> 0.5～1 ml/(kg·h)、平均動脈壓> 65 mmHg、心率<120次/min、尿素氮< 7.14 mmol/L(如果> 7.14 mmol/L,在24 h內下降至少1.79 mmol/L)、紅細胞容積在35%～44%之間。羅博文等[10]對445例AP患者回顧性分析發(fā)現早期使用液體復蘇指標評估患者容量狀態(tài)使其液體復蘇達標，可有效降低胰周滲出、胰腺壞死、腎功能損害等并發(fā)癥發(fā)生風險。

1.3抑制胰液分泌及胰酶活性：AP時抑制胰液分泌可減輕胰腺自身消化和胰腺壞死，生長抑素及其類似物(奧曲肽)通過直接抑制胰腺外分泌發(fā)揮作用[11]，質子泵抑制劑(PPI)通過抑制胃酸分泌間接抑制胰腺分泌,還可以預防應激性潰瘍的發(fā)生。蛋白酶抑制劑(烏司他丁、加貝酯)能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等的釋放和活性,減輕胰腺受損[12]。另Meng等[13]研究發(fā)現烏司他丁聯合奧曲肽可降低AP患者體內內皮素和內毒素水平，改善免疫功能。

1.4營養(yǎng)支持：AP患者尤其輕癥急性胰腺炎(MAP)患者48～72 h內開始早期腸內營養(yǎng)在住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率、改善預后等方面具有明顯優(yōu)勢[14]。結合指南[9]推薦MAP患者在可耐受情況下可盡早開放飲食；對中度重癥急性胰腺炎(MSAP)和SAP患者推薦盡早實施腸內營養(yǎng)。而對于腸內營養(yǎng)方式選擇，目前主要的腸內營養(yǎng)方式有經口進食、經鼻導管法、鼻空腸管法，一些研究[15]表明經口進食有良好的治療效果，但對于無法耐受的患者，可選擇鼻導管法、鼻空腸管法。指南建議：腸內營養(yǎng)途徑以鼻空腸管為主,在可耐受、無胃流出道梗阻的情況下采用鼻胃管營養(yǎng)或經口進食[9]。

1.5抗生素的使用：目前對于AP來說，是否預防性應用抗生素仍存在爭議。多項研究[16-17]表明，預防性應用抗生素不能降低SAP患者胰腺(或胰周)感染率、手術率和病死率，少量研究[18]顯示，預防性使用抗生素可降低AP患者非胰腺感染發(fā)生率。對于胰腺壞死感染者，最常見的微生物是革蘭陰性菌和厭氧菌，其次是革蘭陽性菌和真菌，可先經驗性選擇針對革蘭陰性菌和厭氧菌為主的脂溶性強且可有效通過血胰屏障的抗生素，如碳青霉烯類、喹諾酮類藥物、第三代頭孢菌素以及甲硝唑，后可根據血培養(yǎng)或其他病原學明確致病菌后，依藥物敏感試驗結果和患者器官功能情況選擇相對窄譜的抗生素，抗生素療程一般為7～14 d。目前暫不推薦抗真菌治療[9,19]。

1.6器官支持治療：對SAP患者應注意維護腸道功能,密切觀察腹部體征及排便情況,監(jiān)測腸鳴音變化,及早給予促腸道動力藥物及應用谷氨酰胺制劑保護腸道黏膜屏障。SAP發(fā)生急性肺損傷時應予鼻導管或面罩吸氧,維持氧飽和度在95% 以上,進展至急性呼吸窘迫綜合征時,應及時采用機械通氣呼吸機支持治療。合并急性腎衰竭時，可采用支持治療，必要時行血液凈化治療。肝功能異常時可予保肝藥物,彌散性血管內凝血時可使用肝素[9]。

1.7益生菌的應用：益生菌可調節(jié)腸道免疫和糾正腸道內菌群失調，從而重建腸道微生態(tài)平衡，維持腸道屏障功能，減少腸源性內毒素的產生和吸收。Meta[20]分析示益生菌可減少患者住院時間、腹痛時間以及繼發(fā)感染的風險,減少死亡以及繼發(fā)性MODS的發(fā)生。但目前對于SAP患者是否應用益生菌治療、益生菌的選擇、使用的時機尚未達成共識，有待臨床進一步研究。

1.8改善微循環(huán)：HLP時由于炎性因子釋放以及高脂血癥所致血液黏稠度增加等一系列綜合因素作用,引起胰腺微循環(huán)障礙[3]，因此可以適當運用改善微循環(huán)障礙的藥物，如前列地爾，其通過抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子，擴張血管平滑肌，改善胰腺微循環(huán)[21]。王昆等及葉丹等研究[22-23]證實在使用低分子肝素/奧曲肽的基礎上聯合前列地爾有效緩解HLP患者的癥狀，降低血脂水平,促進胃腸功能恢復,提高血淀粉酶陰轉率,改善炎性反應及血液微循環(huán)狀態(tài)。

1.9中醫(yī)中藥：中藥作為治療AP的方法之一，有較好的療效。王偉等[24]在常規(guī)西藥治療基礎上配合清熱通腑方治療SAP，相較于對照組可有效改善臨床癥狀和腸道功能、糾正機體紊亂的狀態(tài)，促進促炎因子和抗炎因子平衡。此外中藥及其有效成分可通過減少腸桿菌和腸球菌等致病菌群，增加雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌群的數量進而維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)[25]。此外，清胰湯、柴芍承氣湯、三黃通腑解毒湯等也有較好的療效[26-28]。但其相關作用機制有待于臨床進一步研究。

2 病因治療

HLP特異性治療的關鍵是去除引起高脂血癥的病因或誘因，降低血TG，使其小于5.65 mmol/L[29]，目前主要有以下幾種方法。

2.1降脂藥物：目前常用降脂藥物有他汀類、貝特類、煙酸、ω-3脂肪酸等。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，可顯著降低膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平，同時具有一定的降TG和升高高密度脂蛋白(HDL)的作用。貝特類可降低血TG水平和升高HDL水平，可單獨或與他汀類藥物聯合使用。煙酸類可以降低血TG水平，但由于其皮膚瘙癢、胃腸道癥狀等副作用，目前臨床應用較少[30-31]。Pirillo等[32]發(fā)現在HTG患者以及使用他汀類藥物和殘留HTG治療的心血管高?；颊咧校?3脂肪酸對降低TG水平有效，但目前高純度的ω-3脂肪酸還在進一步研究中。目前臨床上優(yōu)先推薦貝特類降TG治療。

2.2胰島素：胰島素不僅可以激活LPL活性，還增加脂肪酶mRNA的表達，從而降低TG水平[21]。尤其AP時由于各種因素影響，AP患者血糖水平處于高水平狀態(tài)，據報道[33]在HLP合并應激性高血糖患者中靜脈應用胰島素能迅速降低TG水平和減輕早期腹痛癥狀。Sawalha等[34]也報道靜脈使用胰島素可迅速降低HLP患者TG水平,為基層醫(yī)生治療HLP提供方法。因此胰島素可以用于糖尿病HLP患者，也可以用于非糖尿病的HLP患者。多項研究表明，靜脈使用胰島素降低血脂的水平優(yōu)于皮下注射胰島素[35]。

2.3低分子肝素：肝素通過激活內皮細胞上的脂蛋白脂酶，進而激活LPL、加速乳糜微粒(CM)的降解，從而降低血脂，同時還具有一定的抗凝作用，從而降低血液黏稠度、預防血栓形成，使胰腺微循環(huán)障礙得到一定的改善。國內多項研究發(fā)現，治療后肝素組TG水平低于對照組，各臨床指標改善優(yōu)于對照組，說明低分子肝素鈣治療HLP效果好[36-37]，因此，若無使用肝素禁忌證，建議早期使用。反復使用肝素也有可能耗盡血管內皮細胞表面上的LPL以及低分子肝素可使脂肪酶向肝臟的轉運加速，導致其分解加快，從而無法有效去除血中的TG，因此單獨使用肝素仍存在爭議。鄧麗蕓和劉波等研究[38-39]發(fā)現低分子肝素鈣聯合胰島素可有效提高HLP的療效，降低血脂及炎性因子水平，且操作簡便，適宜于基層醫(yī)院推廣。

2.4血液凈化：血液凈化治療常用且有效，當以上治療療效不佳時可考慮應用，主要包括血漿置換(PE)、持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)和血液灌流(HP)三種方式。

2.4.1PE:指將患者血液體外分離成血漿和血細胞后，丟棄血漿，以同等速度將新鮮冷凍血漿加入血細胞回輸患者體內。PE通過濾過血液中非細胞成分，快速有效降低TG同時還能清除體內過剩的游離脂肪酸(FFA)、CM、LDL、炎性介質等，從發(fā)病機制的多個方面阻斷胰腺損傷，進而起到控制病情、改善癥狀的作用。相關報道指出，相對單一血漿置換，聯合治療能更好地降低TG，緩解癥狀和改善預后[40-41]。因此對于HLP患者，建議早期監(jiān)測血脂及采用PE治療[42]。此外，龔建榮等[43]對36例HLP患者分為兩組，研究發(fā)現雙重濾過血漿置換(DFPP)組治療療效優(yōu)于對照組，快速緩解急性胰腺炎的進展。

2.4.2CVVH:指利用半透膜原理通過濾器吸附TG,通過擴散對流清除小分子物質同時補充與血漿液體成分相似的電解質溶液,但其濾過率取決于濾過膜的面積、跨膜壓、篩過系數、血流量等，其清除血脂的能力有限。相關研究表明CVVH聯合低分子肝素、非諾貝特、HP/PE等治療能有效降低TG、炎性因子水平，改善癥狀，減少SIRS及MODS的發(fā)生[44-46]。

2.4.3HP:指將患者的血液引入裝有吸附劑的灌流器中,以清除血液中外源性或內外源性毒物，并將凈化的血液回輸到體內的一種治療方法。張麗輝等[47]、Sun等[48]研究發(fā)現HP聯合CVVH治療能迅速降低血脂，清除炎性因子，改善癥狀。而對于治療時間的選擇，有研究發(fā)現在4～72 h內HP+CVVH治療對控制炎性反應、HLP早期MODS并發(fā)癥以及改善預后最理想[49]。

2.5代謝：手術治療對于肥胖型高脂血癥急性胰腺炎(HLAP)大多合并代謝改變，包括胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、嘌呤代謝異常等，只有減輕體重逆轉肥胖導致的代謝綜合征，才能從根源上阻斷肥胖型HLAP的復發(fā)[21]。對于此類患者來說生活方式的改變效果往往有限且很難長期堅持，降脂藥物雖有一定療效，但容易復發(fā)AP，減重手術似乎是解決這個問題重要方法之一[50]。相關文獻[51-52]報道，對肥胖型HLAP患者行腹腔鏡袖狀胃切除術(LSG)治療，并在術后隨訪觀察體重、BMI及TG等指標均隨時間的推移逐漸下降，術后隨訪12個月、24個月AP無復發(fā)。因此LSG可作為治療肥胖型HLAP一種有效治療方法。

2.6基因治療：隨著分子生物學發(fā)展，基因治療為HLP基因缺陷患者的治療提供了新思路。如家族性乳糜微粒綜合征(FCS)是一種主要由LPL基因突變引起罕見的遺傳性疾病，可引起嚴重的高血脂和反復發(fā)作的AP[53]。Kassner等[54]對LPL基因突變導致的AP患者進行阿利潑金藥物治療，使TG水平明顯改善，為LPL基因缺陷的治療提供新思路。

3 結語

HLP的發(fā)病機制是多因素參與的復雜過程，目前尚未完全闡明，有待臨床進一步研究。降脂治療是HLP的核心治療，限制高脂飲食和改變生活方式是避免高脂血癥患者發(fā)生或誘發(fā)AP的長期措施，治療上除AP常規(guī)治療外，還需采取HLP的病因治療措施，血液凈化能夠迅速降低血TG水平，明顯改善預后，減少復發(fā)，但目前關于血液凈化時機、方式等尚未統(tǒng)一，仍有待臨床進一步研究。