兒童支原體肺炎伴氣道黏液栓形成危險因素的列線圖預(yù)測模型構(gòu)建

肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)占兒童社區(qū)獲得性肺炎的40%以上，發(fā)病率較高

。MPP通常是一種自限性疾病，多數(shù)患兒經(jīng)積極抗生素等藥物治療后能夠康復(fù)，但仍有部分患兒發(fā)展為難治性MPP

。研究發(fā)現(xiàn)，超過三分之一的難治性MPP伴有氣道黏液栓形成

。氣道黏液栓形成后常引起肺不張、胸腔積液及支氣管擴(kuò)張等并發(fā)癥，但許多伴氣道黏液栓的MPP患兒在胸部影像學(xué)檢查并沒有明顯的肺不張表現(xiàn)

。因此，早期診斷MPP患兒氣道黏液栓的發(fā)生，有助于指導(dǎo)醫(yī)師盡早行支氣管鏡檢查，去除氣道黏液栓，降低肺不張等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，促進(jìn)患兒疾病康復(fù)

。氣道黏液栓的形成與炎癥因子、氧化劑和免疫反應(yīng)有關(guān)。研究表明，難治性MPP患兒血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、干擾素(IFN)-γ和白介素(IL)-18的血清濃度升高，是早期診斷難治性MPP的血清標(biāo)志物

。本研究對MPP患兒的支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)胞因子檢測，結(jié)合MPP患兒臨床及實驗室檢查指標(biāo)，對MPP患兒氣道黏液栓形成的獨立危險因素構(gòu)建風(fēng)險列線圖預(yù)測模型，為MPP患兒氣道黏液栓的早期預(yù)防和診治提供參考。

5G傳送標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展………………………………………………………………張源斌，楊劍，占治國，周嚴(yán)偉 24-1-62

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年2月—2020年2月我院診治的186例MPP患兒。收集患兒一般臨床資料?；純杭{入標(biāo)準(zhǔn)：①MPP診斷符合兒童社區(qū)獲得性肺炎中支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

；②臨床資料及實驗室檢查資料完整；③患兒家屬對本研究知情同意；④患兒年齡1～15歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個月使用抗生素；②合并肺結(jié)核、肺栓塞等肺部疾??；③合并氣道狹窄等不適合行支氣管鏡操作的疾病。根據(jù)支氣管鏡檢查結(jié)果，將MPP患兒分為單純MPP組(110例)和MPP伴黏液栓組(76例)。本研究符合赫爾辛基宣言原則，已通過我院倫理委員會審核。

椎管內(nèi)麻醉是指將藥物向椎管內(nèi)某腔隙中注入，可對脊神經(jīng)傳導(dǎo)功能逆性阻斷或使其興奮性減弱的麻醉方法之一，分為蛛網(wǎng)膜下腔阻滯和硬膜外腔阻滯兩種類型[1]。有研究文獻(xiàn)指出[2]，上述兩種麻醉方法使術(shù)后患者產(chǎn)生尿潴留的可能性明顯增大。尿潴留主要是指尿液在膀胱內(nèi)充滿而無法正常排出，如不及時處置，可繼發(fā)尿路感染及返流性腎病等疾病，對患者健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。本研究收集接受椎管內(nèi)麻醉方法的100例骨科手術(shù)患者有關(guān)資料，對采取椎管內(nèi)麻醉方法的患者術(shù)后產(chǎn)生尿潴留的有關(guān)影響因素進(jìn)行前瞻性分析，現(xiàn)將有關(guān)情況總結(jié)如下。

1.2 治療及檢測方法

1.2.1 治療方法

1.2.3 酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測炎性因子

決策人員構(gòu)造直接影響矩陣如表4所示。將CFGJ轉(zhuǎn)換為PD-HFLTS，并對評估信息進(jìn)行沖突水平判定與調(diào)整，確定沖突水平依次為0.056,0.056,0.083,0.083，均小于群體沖突水平閾值因此群體評估信息的沖突水平在合理范圍內(nèi)；利用PD-HF-WA確定群體直接影響矩陣DI=(diny)4×4，如表5所示；將DI=(diny)4×4等價轉(zhuǎn)換為EDI=(ediny)4×4，進(jìn)而求得規(guī)范化綜合影響矩陣為NTDI=(ntdiny)4×4，結(jié)果如表6所示。

以MPP患兒并發(fā)氣道黏液栓為因變量，以MPP患兒并發(fā)氣道黏液栓危險因素的單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(年齡、發(fā)熱時間、中性粒細(xì)胞百分比﹑CRP、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及并發(fā)癥)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，各變量賦值情況為年齡：≤5歲=0，>5歲=1；發(fā)熱時間：≤6 d=0，>6 d=1；中性粒細(xì)胞百分比：≤61%=0，>61%=1；CRP：≤29 mg/L=0，>29 mg/L=1；IL-2：≤10 ng/L=0，>10 ng/L=1；IL-6：≤10 ng/L=0，>10 ng/L=1；IL-10：≤10 ng/L=0，>10 ng/L=1；IFN-γ：≤30 ng/L=0，>30 ng/L=1；并發(fā)癥：無=0，有=1。結(jié)果表明年齡、IL-10、IFN-γ及并發(fā)癥是MPP患兒氣道黏液栓形成的獨立危險因素，結(jié)果詳見表2。

朱家山路與長江大堤平行，月亮灣路則起于長江大堤下，從幾乎與江堤成垂直的角度向腹地延伸，兩條路相交的地方就是月半灣的位置。

使用柔性視頻支氣管鏡進(jìn)行支氣管鏡檢查(BF-3C30，日本奧林巴斯)，具體操作步驟參考2008版診斷性可彎曲支氣管鏡應(yīng)用指南

。術(shù)前禁食6 h，常規(guī)2% 利多卡因氣道黏膜表面局部麻醉后，觀察氣管、各級支氣管病變，如觀察到黏液栓阻塞后用細(xì)胞刷將黏液栓清除，結(jié)合胸部CT或胸片對相應(yīng)部位進(jìn)行支氣管肺段灌洗。具體步驟：固定支氣管鏡遠(yuǎn)端，滴注無菌溫生理鹽水，1 mL/kg，最大20 mL，15 kPa負(fù)壓吸出，并收集灌洗液至無菌管中，1份送檢細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏，另1份送至實驗室后14 000 g離心10 min，留取上清，-80 ℃冰箱保存待測。

所有MPP患兒住院后均予以大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素治療，劑量10 mg/(kg·d)，連續(xù)靜脈給藥4 d，停3 d，為1個療程，治療2個或3個療程。合并細(xì)菌感染時加用三代頭孢，劑量80 mg/(kg·d)。全身炎癥反應(yīng)較重時加用甲潑尼龍琥珀酸鈉，劑量2 mg/(kg·d)。

收集所有研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)熱時間及出生體重，入院后第1天實驗室檢查指標(biāo)，包括血常規(guī)中血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)及血小板數(shù)目(platelet count，PLT)等，肝腎功能檢查中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移(aspartate aminotransferase，AST)及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)。

1.3 觀察指標(biāo)

應(yīng)用ELISA法檢測支氣管肺泡灌洗液中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ及TNF-α。各細(xì)胞因子試劑盒購自北京索萊寶公司，實驗步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。每個標(biāo)本重復(fù)3次，結(jié)果取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

1.2.2 支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗

2 結(jié)果

2.1 MPP患兒氣道黏液栓形成的單因素分析

單因素分析結(jié)果，年齡、發(fā)熱時間、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及并發(fā)癥是影響MPP患兒氣道黏液栓形成的因素。相比于單純MPP組，MPP伴氣道黏液栓組患兒年齡大、發(fā)熱時間長及中性粒細(xì)胞百分比高、CRP高、IL-2低、IL-6高、IL-10高、IFN-γ高，且并發(fā)癥較多(均

<0.05)。見表1。

2.2 MPP患兒氣道黏液栓形成危險因素的Logistic回歸分析

利用GWR模型獲得的不同區(qū)域發(fā)展城市旅游、提高旅游效率的主要因素以及制約性的條件，意味著區(qū)域之間城市效率的增長機制不是相同的，基于空間格局差異的前提與基礎(chǔ)之上，對珠三角廣府、粵東潮汕、粵東北客家、粵西濱海、粵北南嶺生態(tài)的五大旅游板塊進(jìn)行了分析，基于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、旅游設(shè)置以及投入冗余性問題、城市基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)、政府、投入、旅游資源利用率等角度進(jìn)行分析，在實踐中要基于實際狀況制定完善的發(fā)展規(guī)劃。

2.3 MPP患兒并發(fā)氣道黏液栓形成列線圖預(yù)測模型建立

基于Logistic回歸分析得到的4個影響因素(年齡、IL-10、IFN-γ及并發(fā)癥)建立MPP患兒并發(fā)氣道黏液栓形成列線圖預(yù)測模型，見圖1。采用Calibration曲線驗證該模型的精準(zhǔn)度，結(jié)果顯示預(yù)測值接近實際值，見圖2，C-index為0.815[95%CI(0.659，0.883)]，采用ROC曲線檢驗?zāi)Ｐ偷膮^(qū)分度，X軸為風(fēng)險預(yù)測值，Y軸為實際風(fēng)險值，結(jié)果校準(zhǔn)驗證曲線呈對角線對應(yīng)關(guān)系，模型的預(yù)測概率與實際值具有良好的一致性。年齡、IL-10、IFN-γ、并發(fā)癥單一預(yù)測因子及預(yù)測模型的ROC曲線下面積分別為0.683[95%CI(0.645，0.721)]、0.716[95%CI(0.657，0.774)]、0.783[95%CI(0.753，0.813)]、0.786[95%CI(0.744，0.823)]、0.918[95%CI(0.882，0.936)]，預(yù)測模型的預(yù)測效能明顯高于單個預(yù)測因子(

=6.163，6.958，7.863，10.380，均

<0.001)，見圖3。

3 討論

肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體。MPP患兒急性期氣道黏膜充血腫脹，分泌物增多，導(dǎo)致黏液栓形成，阻塞氣管口后導(dǎo)致段支氣管通氣不良，引起肺不張、胸腔積液等并發(fā)癥。深入研究MPP氣道黏液栓形成的危險因素，有利于MPP氣道黏液栓的預(yù)防和早期臨床干預(yù)治療。

有研究發(fā)現(xiàn)，年齡、發(fā)熱持續(xù)時間、CRP和LDH是難治性MPP患兒氣道黏液栓形成的危險因素，聯(lián)合4個指標(biāo)對氣道黏液栓形成的診斷的敏感性達(dá)71%，特異性達(dá)78.9%

。國內(nèi)學(xué)者報道，年齡、D-二聚體、肺不張是MPP患兒氣道黏液栓形成的獨立危險因素

。不同報道的臨床及實驗室檢查指標(biāo)并不一致，難以在臨床上推廣應(yīng)用。因此，有必要深入研究MPP患兒氣道黏液栓形成的機制。近年來發(fā)現(xiàn)，氣道黏液栓的形成與氣道微生物菌群的改變和氣道局部免疫功能紊亂關(guān)系密切，涉及大量炎性細(xì)胞因子的異常改變

。有研究表明，難治性MPP患兒血清中TNF-α、IFN-γ和IL-18等細(xì)胞因子表達(dá)水平增加，是新的MPP病情判斷的分子標(biāo)志物

。此外，MPP患兒肺泡灌洗液中也會出現(xiàn)炎性細(xì)胞因子表達(dá)失調(diào)的現(xiàn)象。既往研究亦表明，難治性MPP患兒的支氣管肺泡灌洗液中IL-6，IL-10和IFN-γ濃度顯著升高，特別是合并胸腔積液的患兒濃度升高更為顯著

。因此，將MPP患兒臨床參數(shù)與支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞因子檢測相結(jié)合，有助于預(yù)測MPP氣道黏液栓的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，患兒年齡>5歲、IL-10>10 ng/L、IFN-γ>30 ng/L和伴有并發(fā)癥(胸腔積液和肺不張)是MPP患兒氣道黏液栓形成的獨立危險因素。分析其原因，可能是伴氣道黏液栓的MPP患兒氣道微生物菌群的異常改變有關(guān)。Xu等

研究發(fā)現(xiàn)，伴有氣道黏液栓的MPP患兒普氏桿菌、鏈球菌、韋榮氏菌的相對豐度值顯著高于無氣道黏液栓的MPP患兒，韋榮氏菌能夠促進(jìn)氣道黏膜微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等局部免疫細(xì)胞分泌釋放大量的IL-10，IFN-γ等細(xì)胞因子，導(dǎo)致氣道黏膜充血腫脹，分泌物增多，引起氣道黏液栓形成。此外，MPP患兒的年齡與氣道微環(huán)境中鏈球菌的相對豐度呈顯著正相關(guān)，對于年齡>5歲的MPP患兒，由于支原體感染后氣道菌群微環(huán)境中鏈球菌豐度較高，易形成氣道黏液栓。在臨床工作中，醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)當(dāng)對具有氣道黏液栓形成危險因素的MPP患兒及時采用敏感抗生素，當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果較差時，必要時盡早聯(lián)合其它抗生素或激素進(jìn)行治療，同時配合專業(yè)的護(hù)理措施，聯(lián)合應(yīng)用霧化吸入和震動排痰，促進(jìn)患兒康復(fù)。既往研究表明，難治性MPP患兒血清CRP、LDH、IL-4、IL-6等細(xì)胞因子表達(dá)亦顯著上調(diào)，并且是病人不良預(yù)后的獨立危險因素

。本研究未發(fā)現(xiàn)組間上述指標(biāo)存在顯著差異，雖然合并黏液栓的MPP患兒發(fā)熱時間、CRP、肺泡灌洗液中IL-2、IL-6水平高于單純MPP患兒，但多元Logistic分析中，上述指標(biāo)OR值相對較小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未納入列線圖分析中。分析其原因，可能是不同研究病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同，導(dǎo)致不同研究之間存在一定的偏倚。

列線圖模型能夠?qū)㈩A(yù)測模型量化為事件概率的數(shù)值估計，在預(yù)測結(jié)果方面具有較高的準(zhǔn)確性和良好的判別能力

。本研究將年齡、IL-10、IFN-γ及并發(fā)癥4個影響MPP患兒氣道黏液栓形成的危險因素納入列線圖預(yù)測模型中，結(jié)果C指數(shù)值為0.815，表明預(yù)測值和實際觀察值之間一致性較高，提示年齡>5歲，IL-10>10 ng/L，IFN-γ>30 ng/L及伴有并發(fā)癥對于MPP黏液栓的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值。因此，在臨床工作中，臨床醫(yī)護(hù)工作者可以利用列線圖作為評估MPP患兒是否合并黏液栓的工具，用于評估支氣管鏡檢查的必要性，減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。此外，在患兒護(hù)理過程中，應(yīng)對患兒的呼吸，咳喘等癥狀體征進(jìn)行密切觀察，特別是當(dāng)MPP患兒突然出現(xiàn)呼吸困難，喘憋加重等呼吸道梗阻的表現(xiàn)，應(yīng)立即吸痰、吸氧，并采用霧化吸入和震動排痰聯(lián)用的方法，促進(jìn)痰液稀釋，緩解支氣管痙攣，改善呼吸道梗阻

。如上述處理患兒發(fā)紺仍不能緩解，并出現(xiàn)心率加快等癥狀，應(yīng)通知醫(yī)師共同救治。胸部影像學(xué)檢查中，如果發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在的肺不張是支氣管鏡介入治療的適應(yīng)證。本研究中，并發(fā)癥在列線圖預(yù)測中得分最高。因此，對于影像學(xué)檢查提示肺不張的MPP患兒，無論是否存在氣道黏液栓，都應(yīng)盡早進(jìn)行支氣管鏡檢查

。此外，胸腔積液也是MPP患兒伴氣道黏液栓的危險因素之一，但目前尚無關(guān)于MPP患兒胸腔積液與氣道黏液栓形成關(guān)系的相關(guān)報道，其潛在機制需要進(jìn)一步研究。本研究尚存在一定的不足。本研究使用Bootstrap法對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，還需要進(jìn)行前瞻性研究以進(jìn)一步確認(rèn)列線圖的可靠性。此外，由于本研究未對除IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ以外的細(xì)胞因子，如IL-18等進(jìn)行檢測。因此，是否存在其他更高特異性的細(xì)胞因子，有待進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

綜上所述，年齡、支氣管肺泡灌洗液中IL-10、IFN-γ水平及是否伴并發(fā)癥是MPP患兒氣道黏液栓形成的獨立危險因素。根據(jù)年齡、IL-10、IFN-γ及并發(fā)癥這4個影響因素建立MPP患兒伴氣道黏液栓列線圖預(yù)測模型，該模型具有較高的精準(zhǔn)度和區(qū)分度，可用于早期識別MPP患兒氣道黏液栓的發(fā)生，指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)人員根據(jù)病人實際情況分析MPP患兒氣道黏液栓發(fā)生風(fēng)險，從而制定針對性的預(yù)防措施。

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