細胞外基質參與調控慢性阻塞性肺疾病氣道重塑的研究進展*

王楚雯， 黃佳佳， 錢國清

細胞外基質參與調控慢性阻塞性肺疾病氣道重塑的研究進展*

王楚雯1， 黃佳佳1， 錢國清1，2△

（1寧波大學醫(yī)學院，浙江 寧波 315211；2寧波大學醫(yī)學院附屬寧波市第一醫(yī)院，浙江 寧波 315211）

細胞外基質；慢性阻塞性肺疾??；氣道重塑；調控機制

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一種以氣流受限、氣道重塑和肺實質破壞為特征的慢性氣道炎癥性疾病，氣道重塑是其發(fā)病的關鍵因素之一。COPD的氣道重塑過程主要發(fā)生在小氣道，隨著疾病進展，血管密度增加、黏膜上皮化生增多、黏膜下腺肥大、支氣管周圍纖維化及氣道平滑肌細胞（airway smooth muscle cells， ASMCs）增殖等情況將導致氣道壁增厚和氣流阻塞［1］。人類肺部細胞外基質（extracellular matrix， ECM）變化參與了COPD慢性氣道重塑。肺部ECM分為基底膜和間質基質兩種結構，至少由150種不同的核心結構蛋白構成。其中膠原蛋白（collagen）、彈性蛋白（elastin）、蛋白聚糖（proteoglycan）和糖胺聚糖（glycosaminoglycan）是肺ECM的主要分子，每日有高達10%的更新率［2］。ECM通過提供組織穩(wěn)定性和彈性、緩沖水鈉潴留及儲蓄相關細胞因子，參與細胞遷移和控制細胞行為，維持正常細胞穩(wěn)態(tài)［2］。基于質譜的蛋白質組學研究，揭示了更多參與COPD氣道重塑的ECM蛋白成分［3］。另外，衰老、異常炎癥反應和遺傳風險因素將導致ECM變化從而誘發(fā)小氣道病變，這也是COPD的重要病理特征之一。因此，本文就參與調控COPD氣道重塑相關ECM及可能的機制研究進展進行綜述，旨在明確ECM成分及調控機制與氣道重塑之間的關系，為COPD的診斷和治療提供依據。

1 ECM在氣道重塑中的表達

在健康狀態(tài)下，ECM有助于維持氣道壁的力學性能。肺部ECM主要包括膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和纖維連接蛋白（fibronectin）等組分。以下就COPD氣道重塑中不同肺ECM蛋白變化進行闡述（表1）。

表1　COPD患者不同類型ECM蛋白表達

↑： up-regulation；↓： down-regulation； N： no significant difference. AECOPD： acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； C3M： collagen type Ⅲ degraded by MMPs； C4M： collagen type Ⅳ degraded by MMPs； C6M： collagen type Ⅵ degraded by MMPs； Pro-C3： collagen type Ⅲ propeptide （N-terminal）； P4NP 7S： collagen type Ⅳ 7S domain； Pro-C6： collagen type Ⅵ C5 domain； ELM7： elastin degraded by MMP-7； EL-NE： elastin degraded by neutrophil elastase； DCN-CS： decorin degraded by cathepsin-S； Tn-C： tenascin-C； VCANM： versican degraded by MMPs.

研究認為，膠原蛋白在COPD氣道中的表達譜并不一致。通過二次諧波成像技術，發(fā)現COPD未成熟、無序的和成熟、有序的膠原纖維之比高于健康對照組［1］。Kranenburg等［4］研究表明COPD患者氣管表面上皮基底膜中Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原沉積增多，支氣管固有層和外膜中Ⅰ和Ⅲ型膠原和血管內膜中纖維連接蛋白表達增加。而另一項研究則指出在COPD患者的大氣道和小氣道中，Ⅳ型膠原沉積未發(fā)生改變［5］，但其更新降解產物在病情加重患者血清中增加［6］，并且可用于預測COPD死亡率。在重度COPD患者中，飾膠蛋白聚糖（decorin）和雙糖鏈蛋白聚糖（biglycan）等膠原交聯(lián)分子表達減少可能會導致膠原纖維強度降低［7］。

氣道壁結構變化與疾病進展有關。Eurling等［8］研究指出，輕、中和重度COPD患者氣道彈性蛋白表達和體積分數都降低。有研究表明，多能蛋白聚糖（versican）在輕中度COPD中增加，與彈性蛋白含量呈負相關，可能是高水平的蛋白聚糖抑制彈性纖維合成和再生導致［9］。然而，Annoni等［5］學者發(fā)現與不吸煙者相比，輕中度COPD患者氣道中蛋白聚糖含量不變。

其他ECM蛋白在COPD氣道重塑中表達的文獻指出，生腱蛋白（tenascin）和纖維連接蛋白在輕中度COPD患者氣道中升高與肺功能低下相關［5］，而COPD患者透明質酸（hyaluronic acid）多糖水平上調則與肺部氣道局部炎癥有關［2］。目前在COPD的ASMCs層中ECM變化尚不清楚，部分研究［4-5］認為在小氣道ASMCs中層粘連蛋白（laminin）染色度增加，纖維連接蛋白增加，但在正常情況下層粘連蛋白更替較慢，可推測COPD患者血清層粘連蛋白水平增加可能與其更新加快有關。

不同ECM蛋白在COPD氣道重塑中表達及更新不同，其更新速率可能與疾病病程和進展相關。近來研究表明，采用RT-qPCR可檢測固定組織中表達ECM基因的細胞并進行組織定位［10］。但有關ECM蛋白定位和分類的研究仍存在矛盾的結果，可能是研究中疾病的嚴重程度、氣道大小和邊界（包括或不包括ASMCs層），及確定ECM表達的方法不同等導致。目前用于檢測ECM的間接免疫熒光染色是半定量方法，面積分數可在3～5 μm的組織切片上，定量評估ECM占比，但各種組織的重疊會導致檢測出的ECM體積分數過高［1］。因此未來仍需統(tǒng)一ECM蛋白測定標準，有助于明確ECM蛋白的表達水平。

2 ECM相關裂解酶與氣道重塑

2.1基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）家族與氣道重塑截止目前，人類已經了解到有28種MMPs。MMPs家族在多種呼吸系統(tǒng)疾病中都有表達，較多研究闡述哮喘氣道重塑和MMPs之間關系，本節(jié)總結相關文獻中提出的參與人類COPD氣道重塑的MMPs（表2）。

表2　人體樣本中參與COPD氣道重塑MMPs的表達

↑： up-regulation； ↓： down-regulation； N： no significant difference.

COPD氣道重塑主要發(fā)生在小氣道中，研究表明呼氣時平均肺密度與吸氣時比率（expiratory-to-inspiratory ratio of mean lung density， E/I MLD）可作為小氣道疾病標志物使用，用于評估COPD氣道重塑［14］。MMP-1、2、3、8、9和10在COPD患者氣道組織中升高。當使用CT標志物E/I MLD時，支氣管肺泡灌洗液中MMP-3、7、8、9、10和12的濃度與小氣道病變具有極強的關聯(lián)性［14］，提示MMPs可能在COPD氣道重塑相關氣流阻塞發(fā)生中發(fā)揮重要作用，其中MMP-8與小氣道疾病關聯(lián)性最強［14］。

MMP-9主要由巨噬細胞產生，可降解支氣管上皮細胞、彈性蛋白和平滑肌細胞，增加氣道炎癥小體［15］，從而促進COPD的發(fā)展。Zhang等［16］通過與健康對照組相比發(fā)現，sestrin蛋白和MMP-9在COPD患者氣道組織和血清中表達均增加，兩者血清濃度與胸部CT氣道參數呈正相關，表明sestrin蛋白和MMP-9可能均參與COPD的氣道重構過程。另外，MMP-9是MMP家族的主要限速酶，其抑制因子金屬蛋白酶組織抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1， TIMP-1）也在氣道重塑中發(fā)揮作用［15］。

此外，一項大型的以氣流阻塞受試者的肺功能為研究對象的全基因組關聯(lián)分析顯示，在ECM基因的選擇性富集中，MMP-10是COPD中ECM重構的網絡樞紐，是氣流阻塞時ECM重構的潛在驅動因素［17］；在后續(xù)的驗證中，煙霧暴露小鼠發(fā)生了廣泛的氣道破壞和肺氣腫，而-敲除小鼠僅表現為輕度損傷。

除了MMP-9外，MMP-12也來源于巨噬細胞，它是參與肺氣腫發(fā)病機制中證據最強的，其過表達也會導致病理性基質蛋白降解和氣道過度重塑［18］。不僅如此，MMP-12分解的彈性蛋白片段還可作為自身抗原，驅動吸煙動物模型誘導的自身免疫過程，導致支氣管炎癥表型和肺泡腔增大［18］，從而加重COPD。

MMPs可參與各種呼吸系統(tǒng)疾病氣道重塑，COPD患者肺組織內MMP-2表達上調，可能與氣道結構重塑相關［19］。但也有研究指出其在小氣道中隨著用力呼氣容積（forced expiratory volume， FEV）的增加而減少［20］。MMP-28是新近發(fā)現的MMP，小鼠慢性吸煙模型的肺組織MMP-28 mRNA表達明顯增高［21］，其肺轉錄組學顯示MMP-28與趨化因子表達相關。這些證據顯示MMP-28可能是通過促進對香煙煙霧的慢性炎癥反應參與了肺氣腫和組織重塑的發(fā)病機制。

2.2解整聯(lián)蛋白-金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase， ADAM）家族與氣道重塑近來研究顯示，ADAM-8、9、17、33等ADAM家族成員可能參與了COPD的發(fā)病機制［29-32］。ADAM-8是第一個使暴露于香煙的患者免于發(fā)展為COPD的蛋白酶［32］。相關研究顯示吸入香煙煙霧會導致肺部金屬蛋白酶增加，Cui等［29］研究表明，上皮ADAM-9表達與COPD氣道壁增厚和氣道數目減少相關，可能是通過上皮紊亂、炎癥浸潤或ECM重塑等機制參與氣道重塑。在ADAM-17研究中，Stolarczyk等［31］表明香煙煙霧可能通過ADAM17‐EGFR軸增強了可以激活氣道上皮白細胞介素6（interleukin 6， IL-6）受體、雙向調節(jié)因子和IL‐8 mRNA表達的常見因子，從而參與組織重塑。因此，各項針對該通路的選擇性抑制劑具有應用于治療COPD的可能性。然而由于現有藥物缺乏靶向性及副作用，仍需進一步研發(fā)針對特定的細胞和亞細胞結構域的干預工具［31］。而ADAM-33主要表達于氣道結構細胞，通過介導氣道炎癥免疫，ECM降解等過程誘導肺氣腫的產生，其多態(tài)性與多種呼吸系統(tǒng)疾病氣道重塑相關［30］。

3 ECM調控機制與氣道重塑

3.1轉化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）TGF-β在各個器官組織中廣泛表達，TGF-β二聚體能與潛伏相關肽非共價結合，并儲存于細胞外環(huán)境中，也可與潛在的TGF-β結合蛋白（latent TGF-β binding protein， LTBP）結合。Li等［33］對NF-κB/TGF-β1/Smad信號通路參與COPD氣道重塑過程進行了詳細的描述，該通路可直接調控ECM代謝，減少ECM降解，激活成纖維細胞刺激膠原，纖維連接蛋白等ECM成分分泌，導致氣道重塑；也可以間接調控MMP/TIMPs失衡，導致氣道ECM過度沉積。在TGF-β介導下，吸煙與COPD患者的氣道支氣管上皮細胞通過增強氧化應激，細胞外信號調節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2， ERK1/2）和SMAD3的磷酸化以及cAMP的下調發(fā)生間充質轉化，從而導致慢性肺重塑［34］。Tam等［34］研究發(fā)現，家族序列相似性13A（family with sequence similarity 13 member A，）基因可能通過隔離細胞中的（β-catenin的基因）免受TGF-β1調控，降低氣道重塑的程度。Tomasovic等［35］研究表明，在ECM中LTBP4是激活潛在TGF-β的必需條件，缺乏LTBP4將破壞小鼠肺成纖維細胞自分泌TGF-β環(huán)路，激活Nrf2從而通過sestrin 2/Pdgfrβ （platelet-derived growth factor receptor β）抑制通路導致肺氣腫表型產生。

3.2骨形成蛋白4（bone morphogenetic protein 4， BMP4）BMP4是TGF-β超家族的配體，其參與Smad信號通路和其他非經典信號通路。BMP相關受體屬于ECM蛋白，在經典信號通路中，BMP4可激活相關受體磷酸化細胞內的Smad1/5/8從而激活下游通路。BMP4在無癥狀和COPD吸煙者的異常氣道上皮中顯著增加，提示BMP4與氣道上皮重構的形成有關［36］。Zuo等［36］研究發(fā)現了一種新的BMP4依賴機制，BMP4與Ⅰ型受體結合，誘導局部區(qū)域氣道上皮的吸煙相關異常表型，阻斷受體可以逆轉香煙煙霧/表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）誘導的相關病變，而BMP4僅與EGF雙相調節(jié)蛋白通路共享部分信號通路。除了參與后天致病外，Sun等［37］研究認為，BMP4信號通路參與支氣管變異和上皮細胞-間充質間的動態(tài)交流，通過氣道穩(wěn)態(tài)失調參與COPD急性加重期（acute exacerbation of COPD， AECOPD）的發(fā)病機制，BMP4可作為遺傳生物標志物，進行高危、表型特異性COPD患者的并發(fā)癥篩查。

3.3腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）TNF-α可通過抑制肺成纖維細胞中彈性蛋白前體水平，增強彈性水解酶（MMP2和MMP9）的釋放，促進彈性蛋白水解，參與COPD氣道ECM重塑［38］。在COPD患者血清中TNF-α濃度增加，與疾病進展正相關，與肺功能相關指標之間也存在極強的關聯(lián)性［39］。

3.4Wnt/β-catenin信號通路Wnt信號通路異常激活會導致上皮細胞異常產生轉化生長因子，誘導上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition， EMT），調節(jié)纖維連接蛋白、MMPs和Snail蛋白等ECM沉積，導致氣道重塑［40］?；罨摩?catenin能夠增加α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin）和纖維連接蛋白的表達，增加肺成纖維細胞和肌成纖維細胞的ECM沉積和分化，在COPD氣道重塑中起到重要作用［40］。除了經典的Wnt/β-catenin信號通路外，Wnt5激活的非經典信號通路也在TGF-β誘導的氣道平滑肌細胞ECM表達中發(fā)揮重要作用。因此，Wnt信號通路可作為COPD氣道重塑治療靶點方向之一。

3.5EMT在上皮細胞向間充質細胞轉分化過程中涉及胚胎發(fā)生，這一生理現象稱為EMT，該過程可參與COPD氣道重塑［41-42］。EMT存在3種類型，其中Ⅱ型參與了ECM產生及組織重塑。Zhang等［41］的研究為氣道重塑提供了新的機制，肺上皮細胞或炎癥反應導致TGF-β釋放，進而誘導Ⅱ型EMT，激活己糖胺生物合成通路（hexosamine biosynthesis pathway，HBP），上調蛋白N端糖基化，促進內質網相關蛋白降解（endoplasmic reticulum-associated degradation， ERAD），導致ECM沉積和氣道重塑。通過沉默限速酶XBP1-HBP可以減少ECM蛋白分泌，因此可作為潛在治療靶點之一。

除了最重要的TGF-β調節(jié)機制外，促進EMT的還包括Wnt、Notch和Sonic hedgehog等信號通路。在最近的一項前瞻性研究中［43］，通過對收集的生物樣本的分析，發(fā)現COPD患者SHH通路的顯著失調，該通路在基底細胞分化失調中發(fā)揮作用從而導致肺上皮重塑。該研究首次發(fā)現了基底細胞中Gli2核定位和支氣管上皮中Gli2蛋白下降［43］，而以往的研究大多集中在Ptch1配體受體上。

3.6其他基因調控Zuo等［44］發(fā)現，和兩個ECM相關基因在肺氣腫病理標本中富集，同時和兩個基因在膠原原纖維組織中富集。Sakornsakolpat等［45］通過新方法證實了在重癥COPD和肺氣腫患者中細胞基質黏附膠原結合調控基因的富集，其中包括了3個ECM結合整合素基因（、和）。在最近發(fā)表的COPD相關基因研究中也發(fā)現了ECM相關通路的顯著富集［46］，包括層粘連蛋白、整合素結合及細胞基質黏附等。這些發(fā)現都表明ECM在COPD發(fā)病中的作用，可能與氣道重塑機制相關。

4 ECM變化加重氣道重塑

在COPD患者中，病理性的ECM變化可能從影響氣道上皮細胞、促進急性加重、增加平滑肌增殖收縮、調節(jié)血管生成和凋亡等方面加重氣道重塑。ECM蛋白降解產生的基質和因子都可能激活不同于母體的病理生理過程。Hedstr?m等［47］在體外支架模型中首次證明了COPD患者支氣管ECM影響分化早期的氣道上皮細胞基因表達，改變了有再生和重塑功能的上游介質，導致COPD氣道再生能力缺陷，而這種影響更多是功能性的。在Dekkers等［48］發(fā)表的綜述中總結了基底膜蛋白對氣道重塑的作用，病理性基底膜和ECM蛋白結構網絡暴露，潛在的結合位點可能增加微生物感染，導致COPD急性加重。此外在哮喘模型中發(fā)現ECM蛋白還可能導致ASM增殖，調節(jié)血管生成和凋亡，從而影響氣道重塑，但在COPD中仍需進一步研究。

5 針對氣道重塑的ECM相關治療

目前COPD患者的藥物包括支氣管擴張劑和糖皮質激素等，但是只能幫助改善癥狀，并不能阻止疾病進展。近來出現了較多通過減少病理性ECM和改善氣道重塑的靶點治療，如間充質細胞（mesenchymal stem cell， MSC）和含溴域蛋白4（bromodomain-containing protein 4， BRD4）抑制劑治療。MSC具有免疫調節(jié)特性，是產生ECM的主要細胞，MSC治療可以利用ECM微環(huán)境改善慢性肺疾病。Brasier等［49］指出BRD4可通過驅動靜止成纖維細胞向產生ECM的肌成纖維細胞轉化，使肌成纖維細胞產生網狀層中膠原（Ⅰ、Ⅲ型）和纖維連接蛋白的過度沉積。BRD4抑制劑減少了過敏原和病毒導致的上皮肌纖維細胞數量。因此BRD4抑制劑可作為COPD等慢性肺病氣道重塑的治療靶點［49］。雖然新的治療靶點在各種臨床前模型中不斷涌現，但其仍存在臨床應用上的各種問題。最近有研究指出氣道芯片（airway-on-a-chip）在疾病建模和藥物開發(fā)中前景廣闊，可以加深研究者對細胞、ECM和環(huán)境之間的認識，適用于研究氣道重塑和修復等方向［50］。因此，未來芯片可作為研究COPD氣道重塑ECM相關治療的新平臺。

6 展望

綜上所述，氣道重塑是COPD的一個重要病理特征之一，可引起ECM成分變化，導致氣流阻塞和肺功能下降。此外ECM參與調控氣道重塑，ECM紊亂促進其進展（圖1）。ECM失衡和COPD氣道重塑之間形成了正反饋。COPD的ECM調控機制還參與了許多生理活動，通過開發(fā)針對性調控藥物改善氣道重塑的方法存在靶向性缺失和副作用等局限性。近來新的靶點治療方法具有很大的前景，氣道芯片模型可提供研究氣道重塑和修復的新平臺。隨著對ECM深入的了解和對COPD更準確的診斷，未來阻斷COPD進展的可能性越來越大。

Figure 1.　ECM-related regulation mechanisms by various factors and signal transduction pathways （created with BioRender.com）. TGF-β， BMP， Wnt/β-catenin and EMT regulate ECM changes and aggravate COPD airway remodeling.

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Research progress of ECM in regulating airway remodeling in chronic obstructive pulmonary disease

WANG Chu-wen1， HUANG Jia-jia1， QIAN Guo-qing1，2△

（1，，315211，；2，，，315211，）

Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is an inflammatory airway disease. It is characterized by airflow restriction， airway remodeling and destruction of lung parenchyma. Airway remodeling plays a key role in the pathogenesis and treatment of COPD， while the underlying mechanism remains unclear. Pathological changes of extracellular matrix （ECM） is involved in the regulation of chronic airway remodeling in COPD and may be a new therapeutic target for COPD. In addition， ECM is regulated by lyases， cytokines and many signaling pathways. Pathological changes of ECM worsen COPD airway remodeling. Here we review the pathological changes， underlying mechanisms and treatments of ECM.

Extracellular matrix； Chronic obstructive pulmonary disease； Airway remodeling； Regulatory mechanism

R563； R363.2+1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.06.020

1000-4718（2022）06-1120-08

2022-01-27

2022-04-26

寧波市自然科學基金重點項目（No. 202003N4019）；寧波市新冠疫情防控科技成果示范應用項目（No. 202002N7033）

Tel： 0574-87085237； E-mail： bill.qian@outlook.com

（責任編輯：李淑媛，羅森）