二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療2型糖尿病的療效及對(duì)微炎癥狀態(tài)的影響

奚 宇，胡紅琳，胡琛亮

1.黃山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，黃山 245000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230000

預(yù)防糖尿?。―M）相關(guān)并發(fā)癥、延緩并發(fā)癥的進(jìn) 展并降低致殘率、死亡率，改善患者的生存質(zhì)量是2型糖尿?。═2DM）的主要防治目標(biāo)，其中，控制血糖水平達(dá)標(biāo)、抑制胰島素抵抗并提高胰島素分泌水平是其主要治療手段［1］。二甲雙胍是當(dāng)前治療T2DM 的首選口服降糖藥物，但部分患者對(duì)其敏感性較低，聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低DM 相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)意義重大［2］。持續(xù)高血糖狀態(tài)下，慢性微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致DM 相關(guān)靶器官損傷的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，故抗炎也被認(rèn)為是早期防治DM 相關(guān)并發(fā)癥的重要靶點(diǎn)［3］。達(dá)格列凈是一種鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，在伴有心血管高危因素或心血管疾病的T2DM 患者中不僅具有良好的降糖作用，且可能具有腎臟保護(hù)作用［4］。本研究就達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍等常規(guī)降糖治療對(duì)T2DM 患者糖脂代謝、胰島β細(xì)胞功能及微炎癥指標(biāo)等的影響進(jìn)行分析，旨在為T(mén)2DM 的治療及達(dá)格列凈的推廣應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在黃山市人民醫(yī)院接受藥物治療的T2DM患者為研究對(duì)象，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核且批準(zhǔn)通過(guò)。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的80例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組40例。觀察組：男27例，女13例，年齡為45～75歲，平均（57.32±6.36）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為19.5～27.2 kg·m－2，平均（25.03±1.96）kg·m－2；17例新為診斷，23例為復(fù)治。對(duì)照組：男25例，女15例，年齡為44～75歲，平均（56.82±6.14）歲；BMI為20.1～26.5 kg·m－2，平均（25.12±2.03）kg·m－2；21例為新診斷，19例為復(fù)治。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；②初診糖化血紅蛋白（Hb Alc）≥9%或經(jīng)生活方式干預(yù)后口服二甲雙胍（0.5 g，每日2～3次）至少4周血糖控制欠佳者；③BMI為18.5～32 kg·m－2；④臨床資料完整；⑤自愿參與且能夠堅(jiān)持每周監(jiān)測(cè)和記錄血糖至少1 d，簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型DM 以及繼發(fā)性DM；②合并DM 急性并發(fā)癥，包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、急性胰腺炎、急性心肌梗死及腦血管意外等；③入組前3個(gè)月內(nèi)接受除二甲雙胍外其他降糖治療或?qū)ρ怯杏绊懙乃幬铮虎芎喜⒓谞钕俟δ芸哼M(jìn)等其他內(nèi)分泌性疾??；⑤合并嚴(yán)重感染或感染性疾病、惡性腫瘤者；⑥處于妊娠期或哺乳期婦女。剔除或退出標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，未嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥或加用本研究禁止藥物者；②因變態(tài)反應(yīng)、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥或其他原因?qū)е虏灰死^續(xù)臨床試驗(yàn)者；③中途失訪或主動(dòng)要求退出者。

1.3 治療方法

2組患者均給予常規(guī)DM 生活方式干預(yù)（控制飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)）及DM 教育等，對(duì)照組口服鹽酸二甲雙胍片（上海信宜天平藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g），初始劑量為0.5 g，每日2次，早晚隨餐服用，需進(jìn)一步控制血糖者根據(jù)療效逐漸增加劑量，每周增加0.5 g，最多不超過(guò)2.0 g·d－1，分2～3次服用。觀察組在口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上，應(yīng)用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：10 mg），早晨口服，初始劑量為10 mg，每日1次，連續(xù)服用12周。治療期間，患者每日自行于晨起空腹、早餐后2 h及睡前監(jiān)測(cè)并記錄指尖血糖值，每周電話隨訪1次，每4周門(mén)診復(fù)查1 次，血糖控制目標(biāo)為空腹血糖（FBG）為4.4～7.0 mmol·L－1，餐 后2 h 血 糖（2 h PG）＜10 mmol·L－1，Hb Alc＜7.0%，具有明顯微血管或大血管并發(fā)癥者放寬至Hb Alc＜8.0%。每2 周調(diào)整1次用藥劑量，如調(diào)整至最大劑量仍不達(dá)標(biāo)，則建議患者退出研究，改行其他降糖方案治療。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）糖代謝指標(biāo)：治療前后，用生化分析儀檢測(cè)FBG、2 h PG，用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)Hb Alc。（2）胰島素相關(guān)指標(biāo)：治療前后，用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素（FINS），用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR＝FBG×FINS÷22.5。（3）脂代謝指標(biāo)：用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。（4）用血壓儀測(cè)量舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP），計(jì)算BMI。（5）炎癥指標(biāo)：用免疫比濁法檢測(cè)血清C 反應(yīng)蛋白（CRP），用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清同型半胱氨酸（Hcy）和胱抑素C（CysC）水平，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿微量白蛋白與尿肌酐，計(jì)算尿微量白蛋白／尿肌酐比值（ACR）。（6）記錄治療期間低血糖發(fā)生情況（血糖≤3.9 mmol·L－1）及治療相關(guān)不良反應(yīng)，如尿路感染、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹脹及腹瀉等）、肝腎功能損傷等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料采用±s表示，符合正態(tài)分布則比較經(jīng)t檢驗(yàn)，否則經(jīng)Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)變量采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組糖代謝指標(biāo)比較

對(duì)照組3例退出研究，其余患者均完成研究。觀察組FBG 達(dá)標(biāo)時(shí)間平均為（4.92±1.15）d，對(duì)照組為（6.33±1.54）d，觀察組較對(duì)照組明顯縮短（t＝4.574，P＜0.01）。治療12周后，觀察組Hb A1c達(dá)標(biāo)（＜7%）的患者有14例（35.00%），高于對(duì)照組的6例（16.22%），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.297，P＝0.004）。治 療 前，2 組FBG、2 h PG、Hb A1c和HOMA-IR 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組以上指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組血糖指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of blood glucose indicators between the 2 groups（±s）

表1 2組血糖指標(biāo)比較（±s）Tab.1 Comparison of blood glucose indicators between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 項(xiàng)目 例數(shù) FBG／（mmol·L－1） 2 h PG／（mmol·L－1） Hb A1c／%HOMA-IR治療前 觀察組 40 12.05±1.42 18.45±2.34 10.65±1.73 4.11±1.30對(duì)照組 37 12.23±1.35 18.63±2.12 11.42±1.95 4.19±1.35 t 0.569 0.353 1.860 0.265 P 0.571 0.725 0.067 0.792治療后 觀察組 40 7.32±1.04* 9.75±1.64* 7.37±0.85* 2.09±0.53*對(duì)照組 37 7.96±1.13* 11.12±1.79* 8.31±1.02* 2.68±0.69*t 2.588 3.505 4.405 4.226 P 0.012 0.001 ＜0.001 0.001

2.2 2組BMI及血壓比較

觀察組31例（77.50%）體質(zhì)量下降，9例體質(zhì)量未改變者均為基線BMI＜24 kg·m－2者；對(duì)照組僅12例（32.43%）體質(zhì)量下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝39.230，P＜0.01）。2組治療前BMI、SBP和DBP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組以上指標(biāo)均有不同程度的降低，且觀察組的BMI和SBP低于對(duì)照組（P＜0.05），但組間DBP 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組BMI及血壓比較（±s）Tab.2 Comparison of BMI and blood pressure between the 2 groups（±s）

表2 2組BMI及血壓比較（±s）Tab.2 Comparison of BMI and blood pressure between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 例數(shù) BMI／（kg·m－2）治療前 治療后SBP／mm Hg治療前 治療后DBP／mm Hg治療前 治療后觀察組 40 25.03±1.96 23.71±1.56* 132.59±17.63 116.01±11.43* 83.01±7.89 76.61±6.03*對(duì)照組 37 25.12±2.03 25.01±1.99 130.45±15.69 122.53±14.49* 82.47±7.65 78.02±6.17*t 0.198 3.203 0.561 2.201 0.304 1.014 P 0.844 0.002 0.576 0.031 0.762 0.314

2.3 2組血脂指標(biāo)比較

治療前，2 組血脂指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組TC、TG 和LDL-C 均降低，HDL-C 均升高，觀察組的TG 低于對(duì)照組（P＜0.05），其余指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組血脂指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid indexes between the 2 groups（±s）

表3 2組血脂指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of blood lipid indexes between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 項(xiàng)目 例數(shù) TC／（mmol·L－1） TG／（mmol·L－1） LDL-C／（mmol·L－1） HDL-C／（mmol·L－1）治療前 觀察組40 4.54±1.34 2.16±0.95 2.91±0.79 1.12±0.31對(duì)照組 37 4.82±1.35 1.90±0.91 3.09±0.71 1.16±0.33 t 0.913 1.224 1.048 0.548 P 0.364 0.225 0.298 0.585治療后 觀察組 40 4.05±0.87* 1.55±0.51* 2.35±0.52* 1.29±0.37*對(duì)照組 37 4.28±0.92* 1.83±0.54 2.59±0.59* 1.19±0.35 t 1.204 2.340 1.897 1.271 P 0.232 0.022 0.062 0.207

2.4 2組血清炎癥指標(biāo)比較

治療前，2組血清CRP和Hcy比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，2組CRP和Hcy均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組血清炎癥指標(biāo)比較（±s）Tab.4 Comparison of serum inflammation indexes between the 2 groups（±s）

表4 2組血清炎癥指標(biāo)比較（±s）Tab.4 Comparison of serum inflammation indexes between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 例數(shù) CRP／（mg·L－1）治療前 治療后Hcy／（μmol·L－1）治療前 治療后觀察組 40 2.83±0.77 1.50±0.35* 11.57±2.14 9.36±1.02*對(duì)照組 37 2.69±0.71 2.01±0.44* 12.47±2.25 11.12±1.89*t 0.827 5.650 1.799 5.138 P 0.411 ＜0.001 0.076 ＜0.001

2.5 2組血清CysC和ACR 比較

治療前，2組血清CysC 和ACR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組CysC 和ACR 均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組血清CysC和ACR 比較（±s）Tab.5 Comparison of serum CysC and ACR between the 2 groups（±s）

表5 2組血清CysC和ACR 比較（±s）Tab.5 Comparison of serum CysC and ACR between the 2 groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目 例數(shù) CysC／（mg·L－1）治療前 治療后ACR／（mg·g－1）治療前 治療后觀察組 40 0.94±0.21 0.80±0.11* 23.87±3.14 19.80±2.75*對(duì)照組 37 0.92±0.19 0.86±0.13 22.96±2.85 21.33±2.77*t 1.050 2.192 1.328 2.272 P 0.297 0.031 0.188 0.026

2.6 2組不良反應(yīng)比較

治療期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 討論

二甲雙胍是當(dāng)前治療DM 的一線藥物，具有良好的降糖作用，并可調(diào)節(jié)脂代謝異常，但不足以抑制胰島β細(xì)胞功能損害的進(jìn)程，且部分患者即便增加用藥劑量也難以恢復(fù)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)，難以進(jìn)一步提高血糖控制效果［5］。本研究中，對(duì)照組血糖控制欠佳的T2DM 患者增加二甲雙胍用藥劑量后，血糖仍控制欠佳。因此，尋找新的降糖作用靶點(diǎn)及治療藥物或方案非常重要。

達(dá)格列凈的降糖作用不直接依賴于胰腺內(nèi)分泌功能，主要通過(guò)抑制腎小管細(xì)胞上的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2），抑制葡萄糖的重吸收并促進(jìn)尿糖的排出，從理論角度而言，對(duì)于普遍具有胰島功能減退或喪失患者而言更有利于血糖控制［6］。同時(shí)，達(dá)格列凈的半衰期較長(zhǎng)，且具有較穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)特征，或更有利于糾正T2DM 患者的糖代謝紊亂［7］。本研究結(jié)果顯示，對(duì)血糖控制欠佳的T2DM 患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療，F(xiàn)BG 約下降4.73 mmol·L－1，Hb A1c下降3.28%，觀察組的下降幅度優(yōu)于對(duì)照組，提示二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)血糖控制欠佳的T2DM 患者更有利于降低血糖及Hb A1c，改善血糖控制效果。LEE J Y 等［8］研究表明，對(duì)于血糖控制欠佳的T2DM 患者加用SGLT2抑制劑可能獲益更佳，尤其是對(duì)Hb A1c基線值較高的患者更可能受益，這與本研究結(jié)論基本相符。2組患者治療后HOMA-IR 均降低，且觀察組的下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），可能是由于2種藥物的作用靶點(diǎn)及機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可更好地發(fā)揮降糖效果，且達(dá)格列凈具有潛在的胰島β細(xì)胞功能保護(hù)作用，故可減輕胰島素抵抗［9］。本研究結(jié)果顯示，2 組患者FINS水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示達(dá)格列凈的應(yīng)用不會(huì)刺激FINS 的分泌。2 組患者治療后SBP、DBP、BMI均有不同程度的下降，且觀察組的SBP和BMI下降幅度較對(duì)照組更明顯（P＜0.05），證實(shí)達(dá)格列凈具有降血壓、降低BMI等作用，這與許宣波等［10］的研究結(jié)果相符?？紤]為達(dá)格列凈不經(jīng)胰腺降糖，通過(guò)促進(jìn)排糖而發(fā)揮降糖作用的方式可增加機(jī)體能量丟失，緩解機(jī)體能量過(guò)剩所致代謝壓力，故更有利于改善糖脂代謝并減輕體質(zhì)量［11］。動(dòng)物研究顯示，達(dá)格列凈具有促進(jìn)脂肪酸氧化及脂質(zhì)分解等作用，在降低體質(zhì)量的同時(shí)可調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TG 低于對(duì)照組（P＜0.05），但其余血脂代謝指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮與觀察時(shí)間短有關(guān)。

炎癥因子是發(fā)生胰島素抵抗的啟動(dòng)因素，同時(shí)也是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能損傷的重要因素，且與DM 相關(guān)靶器官損傷等關(guān)系密切［13］。本研究中，2組患者治療后血清Hcy、CRP水平均下降，且觀察組的下降幅度較對(duì)照組更顯著（P＜0.05）。提示達(dá)格列凈的應(yīng)用能更好地改善T2DM 患者的機(jī)體微炎癥狀態(tài)，對(duì)減輕胰島素抵抗、保護(hù)胰島細(xì)胞功能具有積極意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［14］及臨床研究［15］也證實(shí)了該結(jié)論。安全性評(píng)價(jià)顯示，2組治療后血清CysC及ACR 均下降，考慮與血糖控制而保護(hù)腎功能有關(guān)，但觀察組的下降幅度更大，提示在常規(guī)二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈不僅不會(huì)導(dǎo)致腎損傷，相反可能因提高降糖效果而發(fā)揮更好的腎功能保護(hù)作用。FERNáNDEZ-RUIZ I等［16］研究顯示，SGLT2 抑制劑具有降血壓及減少尿蛋白排泄等作用，具有一定的腎功能保護(hù)作用。BLOOMGARDEN Z［17］研究表明，SGLT2抑制劑與降低尿蛋白排泄關(guān)系密切。本研究未能獲得有力證據(jù)表明使用達(dá)格列凈能夠減少或延緩DM 相關(guān)腎損傷的發(fā)生，但可以證實(shí)應(yīng)用達(dá)格列凈能更好地降低血壓及微炎癥狀態(tài)，降低CysC及ACR，這對(duì)腎損傷的防治或有積極意義。同時(shí)，觀察組在肝腎功能損害、低血糖事件等方面的發(fā)生率并未較對(duì)照組單藥治療升高，患者的用藥耐受性較好。因此，在無(wú)明顯禁忌證的情況下聯(lián)用達(dá)格列凈強(qiáng)化降糖可提高患者的獲益，且較其他進(jìn)口藥物更具有成本效用優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，T2DM 患者采用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療可進(jìn)一步改善血糖控制效果，減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)，改善胰島素抵抗并保護(hù)胰島細(xì)胞功能，且安全性較好，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的情況下可作為強(qiáng)化降糖治療的理想方案。