中醫(yī)藥治療急性髓系白血病研究進展

★ 周露 歐陽丹 袁秋全 伍振輝 曾英堅（.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌 330006；.萍鄉(xiāng)市中醫(yī)院 江西 萍鄉(xiāng) 337000）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是造血干祖細胞在分化過程的不同階段發(fā)生分化阻滯、凋亡障礙和惡性增殖的造血系統(tǒng)惡性腫瘤；發(fā)病時骨髓中異常原始細胞及幼稚細胞大量增殖并抑制正常造血，并發(fā)生肝、脾、淋巴結等各臟器的浸潤［1］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，AML 的研究已達分子生物學層面，治療AML 的藥物除常規(guī)的化療外，還有免疫療法［2］，靶向療法［3］等。盡管如此，AML 的預后仍然不佳，死亡率較高。中醫(yī)藥協(xié)同化療藥治療AML 有一定的優(yōu)勢，它可以起到增效減毒、改善癥狀、減低化療后毒副反應等效果。本文將近年中醫(yī)藥在治療急性髓系白血病中的臨床辨證及機制研究進展綜述如下。

1 中醫(yī)對AML 的認識

1.1 中醫(yī)病名

中醫(yī)文獻中沒有AML 的記載，根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)與“溫病”“虛勞”“血證”“痰核”等病記載相似。《諸病源候論》中云：“夫虛勞者，五勞、六極、七傷是也”，因AML 常有乏力氣短、面色蒼白等虛證癥狀，故可將其劃分為“虛勞”病范疇?！妒備洝ぞ戆耸摺ぬ搫陂T》中記載：“論曰急勞之病，其證與熱勞相似，而得之差暴也，緣稟受不足，憂思氣結，營衛(wèi)俱虛，心肺壅熱，金火相刑，臟氣傳克，或感外邪，故煩躁體熱，頰赤心松，頭痛盜汗，咳嗽咽干，骨節(jié)酸疼，久則肌膚銷鑠，咯涎唾血者，皆其候也”，根據(jù)AML 起病急、變化快、病情重等特點，可將其歸為“急勞”病范疇。為統(tǒng)一規(guī)范病名，經(jīng)中華中醫(yī)藥學會血液病分會組織全國部分血液病專家討論，根據(jù)該病的起病急病情重的病勢、位于骨髓的病位、熱毒蘊結的病因，將其命名為“急髓毒”［4］。

1.2 病因病機

夏小軍教授認為，AML 病因復雜，但不外乎為內因、外因、不內外因三種，包括外感邪毒、長期接觸輻射毒邪及化學毒物、先天稟賦不足胎毒內伏、飲食勞逸失常或病久遷延失治誤治元氣大傷等。夏教授認為AML 為邪毒外襲、傷及營陰、骨髓受損所致，病位在骨髓，病機總以脾腎虧虛為主，邪毒熾盛為標，熱、痰、瘀、濕等病理因素貫穿于疾病發(fā)展中的整個階段［5］。沈一平教授通過查閱古籍，加之參考西方醫(yī)學，認為AML 的病因病機有三：一為外邪熱毒或內火發(fā)病，毒淫骨髓而發(fā)??；二為飲食、勞欲等傷及脾胃，脾胃失運生痰，復感邪毒，痰瘀熱互結，日久而發(fā)病；三為肺脾腎臟氣受損，邪毒乘虛侵入或伏火外發(fā)，損及骨髓，正虛邪戀，痰瘀毒結而發(fā)?。?］。歐田田等［7］認為AML 的發(fā)病與濕毒、火毒、痰毒、瘀毒、藥毒等密切相關，病理特點總屬本虛標實，本虛指人體正氣不足，而標實則指外感六淫或內傷七情所致的痰濕瘀熱毒，本虛與標實，相因相使，貫穿AML 發(fā)病的全過程。

AML 正虛邪實、虛實夾雜的病機被各大醫(yī)家普遍認可，但是根據(jù)年齡體質等的不同，正虛和邪實的病機各有側重?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分兄赋觯骸芭悠咂邉t任脈虛，天癸竭……男子七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，腎臟衰，形體皆極。八八則齒發(fā)去?！敝苡豇櫧淌谡J為：老年人臟腑虧虛，五臟六腑功能衰退，加之外感邪毒，發(fā)為急髓毒病，病機為正虛邪實，以正虛為主［8］。小兒常有“脾常不足”“腎常虛”等生理特點及“發(fā)病容易,傳變迅速”等病理特點。夏小軍教授認為，小兒AML臨證之時應該結合其生理病理特點有所側重，靈活辨證［5］。

2 辨證分期治療

急性髓系白血病發(fā)病急、病情重、進展快、死亡率高，因此急性髓系白血病一旦確診，便需要按照相關指南及時治療［9］?，F(xiàn)代急性髓系白血病的治療以化療為主。對于化療前的患者或者不適合化療的患者與接受化療的患者在化療的不同時期可出現(xiàn)不同的證候特點，為達到最好的療效，需分期論治。

2.1 化療用藥前期

疾病初期，夏小軍教授［10］認為病機常為邪實正盛，以邪實為主，治療當以祛邪為主，常采用回生湯Ⅰ號方加減，回生湯中半枝蓮、白花蛇舌草、虎杖、山豆根、青黛清熱敗毒；仙鶴草、白茅根、赤芍涼血；夏枯草、炙鱉甲化痰散結。在化療用藥前期，使用中醫(yī)藥干預，可有效改善患者癥狀，可讓患者順利接受和完成化療［11］。曾英堅教授［12］結合疾病特點，根據(jù)患者證候特點，辨證論治，在化療前采用和樞機化藥毒、調氣機和臟腑、交陰陽安睡眠、扶正氣強體能的治法，調患者陰陽，改善不適癥狀。歐田田等［7］認為AML 化療用藥前期患者正氣不虛，邪實正盛，伏毒由外邪引發(fā)，常出現(xiàn)高熱、出血等癥狀。中醫(yī)治法以攻伐解毒為主，方以升麻鱉甲湯為基礎，加入有毒生藥和蟲類藥，如通關藤、青黛、土鱉蟲、蜈蚣等，意為減輕腫瘤負荷，為后期化療提供基礎。對于高齡、體質較差、合并多臟腑病變不能耐受化療的患者，沈一平教授認為此多氣血陰陽俱虛，兼夾毒邪，此時治療目的為改善患者癥狀、提高生活質量，延長壽命［13］。臨床上常運用八珍湯氣血雙補，佐以白花蛇舌草、連翹等清熱解毒，使“邪去正安”。

2.2 化療用藥期

在化療用藥期階段，常以西藥化療藥為主，中藥常起增效減毒、改善癥狀等作用［14］。化療期用藥期，不僅殺傷大量的白血病細胞，對人體正常組織細胞也有影響。楊文華教授認為，此時化療毒物易傷正氣，耗灼陰精，處于氣陰虧耗、邪毒始退階段，治療當以益氣養(yǎng)陰，解毒祛邪［15］?；熡盟幤谝驗榛熕幍倪\用，常常會出現(xiàn)胃腸道反應、感染等毒副反應。周永明教授認為，此期應該增效減毒，治療兼證；臨床多見脾胃虛弱、痰濕中阻等證，治療當以健脾和胃；方選黃連溫膽湯、香砂六君子湯等加減，常佐以少量清熱解毒中藥，如白花蛇舌草、浙貝母等,意增加化療藥的療效［16］。劉鵬等［17］設計臨床研究，比較三山參芪湯聯(lián)合化療組和單用化療組治療AML 的總有效率、中醫(yī)癥狀改善情況及不良反應事件的發(fā)生情況，結果顯示，聯(lián)合治療組三大觀察指標均優(yōu)于對照組，三山參芪湯聯(lián)合化療具有減毒增效，減少化療藥物用量的功效。

2.3 骨髓抑制期

骨髓抑制是腫瘤化療后常見的不良反應之一，指的是化療用藥后出現(xiàn)以白細胞為主的全血細胞減少，是現(xiàn)代醫(yī)學概念，屬中醫(yī)學“虛勞”范疇。賈英杰等［18］認為正氣虛是發(fā)生骨髓抑制的基礎、化療藥毒和癌毒相合導致并加重骨髓抑制、骨髓抑制易產(chǎn)生瘀血等病理產(chǎn)物，運用扶正解毒祛瘀法治療化療后骨髓抑制可取得良好療效。趙小強等［19］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，生血湯可有效改善白血病化療后白細胞減少，提升中性粒細胞、白細胞計數(shù)，并且減少感染率；生血湯主要由赤芍、淫羊藿、女貞子、肉桂、白術、枸杞子、人參、菟絲子、何首烏、當歸構成，具有補益脾腎、養(yǎng)血生血功效。腎藏精，主骨生髓，防治骨髓抑制常從腎出發(fā)，兼補益氣血。楊玉婷等［20］發(fā)現(xiàn)，運用扶正抗癌飲經(jīng)驗方聯(lián)合化療患者與單用化療患者相比，聯(lián)合組可以有效延緩骨髓抑制的發(fā)生時間，提升骨髓抑制恢復時間等。

2.4 骨髓恢復期

是指骨髓已過抑制階段，開始恢復正常造血。楊文華教授認為，此時病機為正盛邪退,氣血漸充；臨床上多見氣陰兩虛證，治法當以益氣養(yǎng)陰、調補陰陽，方藥以歸脾湯、一貫煎、二至丸加減［21］。白血病微小殘留是白血病復發(fā)的關鍵［22］，這與中醫(yī)學“伏毒”致病基本對應。曾麗蓉等［23］發(fā)現(xiàn)運用益氣養(yǎng)陰解毒方（生黃芪20 g，當歸10 g，太子參15 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，麥冬15 g，五味子10 g，全蝎6 g，金銀花30 g，蒲公英30 g，川芎10 g，浙貝母30 g）治療AML 完全緩解患者，可有效削減微小殘留白血病，延長完全緩解時間，達到長期存活甚至臨床治愈。梁冰教授認為治療微量殘留白血病應從固本和澄源兩個方面出發(fā)，白血病誘導化療階段攻伐太過，極易傷及正氣，“正氣存內，邪不可干”，顧護正氣是防止伏毒內發(fā)的關鍵；澄源是指清熱解毒、活血化瘀之中藥清除體內之余毒［24］。根據(jù)固本澄源兩法，梁冰教授常運用自擬參芪殺白湯治療微量殘留白血病，臨床上取得良好療效。

3 中醫(yī)藥治療AML 機制研究

AML 是造血系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病時骨髓中異常原始細胞及幼稚細胞大量增殖、抑制正常造血，并發(fā)生肝、脾、淋巴結等各臟器的浸潤。因此，可以通過影響白血病細胞的增殖、凋亡、自噬、浸潤等發(fā)揮抗白血病作用。研究證明，中藥可通過參與以上幾個環(huán)節(jié)直接或者協(xié)同發(fā)揮抗白血病作用。

3.1 抑制增殖誘導凋亡

蟾毒它靈是從中藥蟾酥中提取出來的，目前對蟾酥研究發(fā)現(xiàn)，蟾酥具有抗胃癌、肝癌、白血病等多種腫瘤的作用，能有效抑制HL-60、MCF-7、PC-3、A549、U373 和Hs683 等 細 胞 系 增 殖［25］。李瑋等［26］將不同濃度的蟾毒它靈分別作用于急性髓系白血病HL-60 細胞和正常的外周血B 淋巴細胞24 h，分別檢測細胞增殖情況、觀察細胞內線粒體形態(tài)、檢測凋亡蛋白Bax、Bcl-2、Cleaved-Caspase-9 基因表達情況。結果顯示蟾毒它靈能夠抑制AML HL-60 細胞增殖并誘導其凋亡，且對正常細胞影響較??；并且通過增強Bax、Caspase-3表達，降低Bcl-2 表達使得線粒體膜的通透性增加，從而誘導腫瘤細胞凋亡。別歐前胡素是從中藥白芷中提取出的香豆素，研究證明，它也通過死亡受體途徑及線粒體途徑來誘導AML HL-60 細胞的凋亡［27］，且與劑量相關［28］。雷公藤甲素是中藥雷公藤中提取出來的，雷公藤具有清熱解毒、祛風通絡、舒筋活血等功效，臨床上常用來治療類風濕性關節(jié)炎、腎炎、紅斑狼瘡等病。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量雷公藤甲素可增強BET 蛋白拮抗劑JQ1 抑制AML 細胞的增殖及誘導其凋亡的作用。它主要是通過降低線粒體膜電位，增加活性氧的產(chǎn)生，從而通過線粒體凋亡途徑來實現(xiàn)的［29］。青蒿虎脂是從中藥青蒿中提取出的青蒿素的類衍生物，有實驗表明，青蒿虎脂對MDS，口腔癌等有確切的治療作用［30］。王朦等［31］將不同濃度的青蒿虎脂分別加入人AML原代細胞及其細胞株K562 中，并分別設置實驗組和對照組，于不同時間點觀察細胞的生長抑制和凋亡情況。結果顯示青蒿虎脂對人AML 原代細胞及其細胞株K562 均有抑制增殖和促進凋亡的作用，并且與濃度和/或時間均有關，研究發(fā)現(xiàn)，青蒿虎脂抑制AML 細胞增殖的最佳濃度為25 μg/mL。據(jù)研究，青蒿虎脂及青蒿素另兩個類衍生物雙氫青蒿素和蒿甲醚均可通過抑制JAK/STAT3 信號通路對AML 細胞發(fā)揮增殖抑制及誘導凋亡作用［32］。除此之外，三七皂苷、馬錢子堿、淫羊藿素等對白血病細胞均具有增殖抑制和誘導凋亡作用［33-35］。

3.2 逆轉多藥耐藥

多藥耐藥是白血病復發(fā)難治、不良預后的重要原因之一。PI3K/AKT 通路的異?；罨c白血病多藥耐藥密切相關，腫瘤抑制基因PTEN 對PI3K/AKT 通路有負調控作用。而白血病患者常出現(xiàn)PTEN 基因突變、低表達及缺失等［25］。林楠等［36］分別檢測單純化療AML 患者及浙貝黃芩湯聯(lián)合化療AML 患者外周血中PTEN、PI3K 的表達。研究發(fā)現(xiàn)，浙貝黃芩湯聯(lián)合化療組中PTEN 表達提高、PI3K 表達降低，表明浙貝黃芩湯可以逆轉AML 的多藥耐藥，從而達到治療AML 的目的。白藜蘆醇可從中藥虎杖中提取出，具有免疫調節(jié)、抗氧化等功效。研究表明，白藜蘆醇可以通過抑制耐藥蛋白M RP1 的表達，從而逆轉白血病阿霉素耐藥，增加白血病細胞對阿霉素敏感性，最終逆轉倍數(shù)可達5.36 倍［37］。雷公藤甲素可通過下調HIF-1ɑ 通路，實現(xiàn)逆轉白血病細胞的耐藥作用［38］。

3.3 誘導細胞自噬

自噬是真核細胞的一種自降解途徑，它具有促進白血病細胞凋亡的作用［39］。研究顯示，姜黃素能夠誘導白血病KG1a 細胞的自噬，并且提高白血病細胞對化療藥阿糖胞苷的敏感性［40］。王曉娜［41］發(fā)現(xiàn)大黃素衍生物ZYY48 作用于AML 細胞株HL-60 3 h 后出現(xiàn)大量大小不等的自噬小泡，大黃素衍生物ZYY48 可激活白血病細胞自噬，誘導細胞死亡。三氧化二砷聯(lián)合雷帕霉素和單藥相比，可顯著提高AML THP-1 細胞中自噬基因Beclin-1和LC3 mRNA 的表達水平，從而促進白血病細胞的凋亡［42］。

3.4 抑制細胞侵襲力

AML 是一類造血系統(tǒng)惡性腫瘤，除累及血液系統(tǒng)外，常發(fā)生腦、肝、脾等全身各組織器官浸潤。這跟白血病細胞的侵襲力密切相關。研究表明，白血病細胞產(chǎn)生的MMP-2 和MMP-9 可突破基底屏障，促進白血病的浸潤轉移［43］。孫偉玲等［44］把不同濃度含定清片（藥物構成主要有太子參、雄黃、梔子、陳皮、甘草等）的血清對HL-60 細胞進行體外干預，48 h 后檢測MMP-2、MMP-9 基因的蛋白表達量。結果顯示，定清片可顯著降低HL-60 細胞MMP-2、MMP-9 基因蛋白的表達水平，且藥物濃度呈正相關。證明定清片可抑制白血病細胞的侵襲力，從而抑制白血病的浸潤與轉移。苦參堿是從中藥苦參中的有效成分，現(xiàn)代藥理學表明，苦參堿抗腫瘤作用顯著［45］。研究表明，苦參堿與三氧化二砷均可降低HL-60 細胞MMP-2、MMP-9 基因蛋白的表達水平，并且與三氧化二砷聯(lián)合用藥降低效果更顯著，表明苦參堿與三氧化二砷可顯著抑制白血病細胞的侵襲力，抑制浸潤與轉移［46］。

4 小結

現(xiàn)階段化療仍是治療AML 的主要方法，但常出現(xiàn)化療不耐受、化療后骨髓抑制、化療后胃腸道副反應、多藥耐藥、緩解后復發(fā)等問題，導致治療效果欠佳。中醫(yī)藥的干預可有效改善這部分問題。根據(jù)患者處于圍化療期的不同階段，根據(jù)患者的不同癥候特點進行辨證分期論治，個體化治療。隨著生物學功能研究的不斷深入，中醫(yī)藥治療AML 不再停留于改善臨床癥狀中自我感覺的宏觀層面，國內外研究也充分證實，單味中藥或中藥復方可通過多途徑如抑制細胞增生、抑制細胞浸潤、逆轉多藥耐藥、調節(jié)免疫與微環(huán)境等發(fā)揮抗AML 作用。

雖然中藥已被證實可通過不同機制發(fā)揮抗白血病作用，有非常好的發(fā)展前景，但仍然存在以下幾個問題亟待解決：作用于AML 細胞增生、凋亡及侵襲等方面研究較多，而最新熱門的白血病干細胞的干性維持、免疫逃逸與復發(fā)耐藥。下一步可加強這幾方面的研究：AML 的機制研究多為中藥單藥提取物，而臨床上常采用中藥復方，中藥復方治療AML 的機制尚未充分闡明，可加強中藥復方的機制研究，促進中藥復方的推廣應用。目前大多數(shù)機制研究仍停留在細胞及動物實驗，應進一步推動臨床試驗的開展。