結(jié)核性腦膜炎臨床診斷評分體系的建立及評價研究

張鵬，黃艷平，林銘佳，經(jīng)文娟，蔣忠勝

結(jié)核病作為一種常見傳染病，是目前全球?qū)е滤劳龅氖笤蛑籟1]。結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TM）約占所有結(jié)核病的1%，在肺外結(jié)核中占5%～10%[2]。由于TM起病較隱匿，早期癥狀不典型，特異性檢查較少，導(dǎo)致TM的誤診率較高。即使TM患者接受了抗結(jié)核治療，但仍有較高的病死率（10.0%～36.5%）[3]，尤其是在艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDs）患者中，其臨床表現(xiàn)不典型造成了診斷延遲、抗結(jié)核治療不及時，進(jìn)而導(dǎo)致患者病死率、致殘率高。因此，早期診斷、早期治療對于改善TM患者的預(yù)后極為重要。本研究通過分析TM患者的臨床癥狀、影像學(xué)檢查、實驗室檢查等資料，建立TM臨床診斷評分體系（tuberculous meningitis clinical diagnostic score，TMCDs），并對其應(yīng)用價值進(jìn)行初步評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年11月至2021年9月在柳州市人民醫(yī)院感染病科住院并診斷為腦膜炎的患者187例為研究對象。本研究通過柳州市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（KY2021-013-01），患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）AIDs的診斷參照《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[4]；（2）TM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腦脊液結(jié)核菌涂片及培養(yǎng)陽性；②細(xì)菌學(xué)陰性者需結(jié)合臨床病史、體征、實驗室檢查綜合判斷；診斷要點包括密切的結(jié)核接觸史及是否接種卡介苗，有肺部、泌尿生殖系統(tǒng)、腸道等結(jié)核病灶，發(fā)病緩慢，具有結(jié)核中毒癥狀，伴顱內(nèi)高壓、腦膜刺激征及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，腦脊液檢查符合非化膿性腦膜炎表現(xiàn)，抗結(jié)核治療有效；③結(jié)核分枝桿菌基因聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（TB-DNA PCR）結(jié)合探針檢測陽性及抗結(jié)核治療有效。符合3條中1條即可診斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管意外、糖尿病等引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 臨床資料

1.3.1 一般資料 收集患者的一般資料，主要包括性別、年齡、臨床癥狀（發(fā)熱、頭痛、意識障礙、頸抵抗）。

1.3.2 實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果 整理患者相關(guān)實驗室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）感染情況、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、顱內(nèi)壓、腦脊液常規(guī)生化檢查（糖、氯、蛋白、細(xì)胞數(shù)）等。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) 意識障礙包括嗜睡、昏睡、淺昏迷、中度昏迷、深昏迷，符合其中任一條即考慮為意識障礙；C反應(yīng)蛋白＞6 mg/L即為C反應(yīng)蛋白升高；腦脊液糖＜2.5 mmol/L即為腦脊液糖降低；腦脊液氯＜120 mmol/L考慮腦脊液氯降低；腦脊液蛋白＞0.45 g/L即為腦脊液蛋白升高；腦脊液單核細(xì)胞比例＞50%考慮為腦脊液單核細(xì)胞升高。

1.5 分組 采用sPss 21.0統(tǒng)計軟件將患者隨機分成建模組（147例）和驗?zāi)＝M（40例）。根據(jù)是否為TM將建模組分為非TM亞組（76例）和TM亞組（71例）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用sPss 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。建模組采用多因素Logistic回歸分析探討TM的影響因素；根據(jù)每個因素的β值所占比重設(shè)立相應(yīng)分值，建立TMCDs；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析TMCDs診斷TM的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 187例腦膜炎患者中男133例，女54例；HIV感染者94例，非HIV感染者93例；TM患者90例，非TM患者97例；非TM患者中隱球菌性腦膜炎55例，化膿性腦膜炎12例，其他腦膜炎30例。

2.2 非TM亞組和TM亞組臨床資料比較 兩亞組頭痛、HIV感染、CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù) ＜200/μl、C 反應(yīng)蛋白升高、顱內(nèi)壓 ＞200 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）、腦脊液糖降低、腦脊液氯降低、腦脊液蛋白升高、腦脊液單核細(xì)胞升高情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩亞組性別、年齡、發(fā)熱、意識障礙、頸抵抗、腦脊液細(xì)胞數(shù)＞200/μl情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 建模組中兩亞組患者臨床資料比較Table 1 Clinical data of patients with tuberculous meningitis and nontuberculous meningitis in the model group

2.3 發(fā)生TM影響因素的多因素Logisitic回歸分析以是否為TM（賦值：TM=1，非TM=0）為因變量，上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)頭痛（賦值：是=1，否=0）、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（賦值：＜200/μl=1，≥200/μl=0）、C反應(yīng)蛋白（賦值：升高=1，不升高=0）、腦脊液糖（降低=1，不降低=0）、腦脊液蛋白（賦值：升高=1，不升高=0）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，頭痛、CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200/μL、C反應(yīng)蛋白升高、腦脊液糖降低、腦脊液蛋白升高均是TM的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 發(fā)生TM影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of tuberculous meningitis

2.4 建立TMCDs 將以上5個影響因素同時結(jié)合臨床經(jīng)驗納入腦脊液氯（賦值：降低=1，不降低=0）、腦脊液細(xì)胞數(shù)（賦值：＞200/μl=1，≤200/μl=0）再次進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，頭痛、CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200/μl、C反應(yīng)蛋白升高、腦脊液糖降低、腦脊液蛋白升高均是TM的影響因素（P＜0.05），見表3。同時根據(jù)臨床情況，繪制腦脊液氯和腦脊液蛋白診斷TM的ROC曲線，其中腦脊液氯診斷TM的ROC曲線下面積（AUC）為0.735〔95%CI（0.655，0.815），標(biāo)準(zhǔn)誤=0.041，P＜0.001〕，最佳診斷界值為6.9 mmol/L；腦脊液蛋白診斷TM的AUC為0.732〔95%CI（0.651，0.813），標(biāo)準(zhǔn)誤=0.041，P＜0.001〕，最佳診斷界值為0.2mmol/L。根據(jù)最佳診斷界值將患者分為腦脊液氯＜6.9 mmol/L和腦脊液氯≥6.9 mmol/L；腦脊液蛋白＜0.2 g/L和腦脊液蛋白≥0.2 g/L。根據(jù)上述7個因素的β值建立評分系統(tǒng)，將腦脊液氯降低β值設(shè)定為1分，其他因素β值與其的倍數(shù)即為該因素所對應(yīng)的分值，因2個影響因素評分為負(fù)值，為方便臨床，每個因素對應(yīng)分值增加2.5分，最終建立TMCDs，具體評分見表4。

表3 發(fā)生TM影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with tuberculous meningitis

表4 TMCDs（分）Table 4 The clinical diagnostic scoring system for tuberculous meningitis

2.5 TMCDs診斷TM的價值 按表4建立的TMCDs對建模組147例患者進(jìn)行評分，TMCDs診斷建模組TM的AUC為0.807〔95%CI（0.735，0.879），標(biāo)準(zhǔn)誤=0.037，P＜0.001〕，靈敏度為0.690，特異度為0.855，最佳診斷界值為21.50分，見表5、圖1。TMCDs診斷驗?zāi)＝MTM的AUC為0.766〔95%CI（0.610，0.921），標(biāo)準(zhǔn)誤=0.079，P=0.004〕，靈敏度為0.789，特異度為0.667，見圖2。

表5 TMCDs診斷建模組TM的價值Table 5 Diagnostic value of the clinical diagnostic scoring system for tuberculous meningitis in the model group

圖1 TMCDs診斷建模組TM的ROC曲線Figure 1 ROC analysis of the performance of the clinical diagnostic scoring system in predicting tuberculous meningitis in the model group

圖2 TMCDs診斷驗?zāi)＝MTM的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of the performance of the clinical diagnostic scoring system in predicting tuberculous meningitis in the validation group

3 討論

由于TM癥狀不典型、起病緩慢，目前臨床檢查確診較為困難，導(dǎo)致其診斷較晚、誤診率高、病死率高，合并HIV感染患者更為明顯。本研究通過對TM患者與非TM患者的臨床癥狀、體征、實驗室檢查等進(jìn)行比較，建立了TM的臨床診斷模型——TMCDs。

有研究通過對AIDs合并TM患者與AIDs合并隱球菌腦膜炎（非TM）患者臨床特點進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，TM患者發(fā)熱比例更高，且意識障礙發(fā)生率較高，但在頭痛發(fā)生率方面無明顯差異。同時發(fā)現(xiàn)當(dāng)CD4+T 淋巴細(xì)胞計數(shù)＜100/μl時，TM多發(fā)，當(dāng)淋巴細(xì)胞計數(shù)＜50/μl時，隱球菌性腦膜炎更多見[5]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱情況在TM和非TM兩組間無差異，但非TM患者中頭痛比例較高，可能是由于TM患者多起病緩慢，而非TM患者中主要為隱球菌性腦膜炎、化膿性腦膜炎等，多起病較快、顱內(nèi)壓較高，所以頭痛更為明顯。同時，淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200/μl的患者中非TM患者更為多見，可能與腦膜炎患者中HIV陽性病例納入較少有關(guān)。

QU等[6]研究發(fā)現(xiàn)，相比于隱球菌性腦膜炎患者，TM患者更易出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，且腦脊液白細(xì)胞計數(shù)更高?？紤]TM患者在入院早期更易出現(xiàn)急性炎性反應(yīng)，且以中性粒細(xì)胞升高為主[7]。本研究均未發(fā)現(xiàn)類似表現(xiàn)，可能與研究中非TM包含多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有關(guān)，同時也提示在制訂診斷評分標(biāo)準(zhǔn)時需考慮腦脊液細(xì)胞數(shù)情況。

C反應(yīng)蛋白是廣泛應(yīng)用于臨床的病原微生物感染標(biāo)志物，其不僅在補體系統(tǒng)中發(fā)揮作用，在感染方面亦具有重要的調(diào)節(jié)作用。張欽林等[8]研究發(fā)現(xiàn)，TM患者血清中C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平僅次于化膿性腦膜炎患者，但C反應(yīng)蛋白水平鑒別TM患者與體檢健康者的特異度僅為67%，需聯(lián)合其他指標(biāo)提高診斷效能。

腦脊液的實驗室檢查是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的重要手段。目前，有研究認(rèn)為AIDs合并TM患者腦脊液生化檢查更容易出現(xiàn)“低氯高蛋白”現(xiàn)象[5]。本研究結(jié)果顯示，相比其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，TM患者腦脊液中的糖、蛋白變化更明顯，氯變化沒有差異。但多種疾病可出現(xiàn)類似腦脊液改變，常見的如隱球菌性腦膜炎，在無病原學(xué)診斷的前提下，腦脊液糖降低、蛋白升高容易引起誤診。因此，腦脊液氯在TM診斷中具有一定作用，需納入TMCDs。

目前對于TM的診斷，在病原學(xué)診斷較困難的前提下，聯(lián)合多種實驗室及影像學(xué)檢查指標(biāo)等來進(jìn)行臨床診斷更為實際。趙帝等[9]對通過非HIV人群中TM和隱球菌性腦膜炎鑒別診斷列線圖模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡、發(fā)熱、自身免疫性疾病、腦脊液壓力、腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、腦脊液糖水平是鑒別TM與隱球菌性腦膜炎的差異因子；列線圖模型鑒別TM和隱球菌性腦膜炎的AUC在訓(xùn)練組和驗證組中分別為0.853和0.897；但該研究中排除了HIV感染患者，而此類患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染較多，且不典型，因此適用范圍受到一定影響。《2019中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[10]也推薦在缺乏病原學(xué)診斷依據(jù)的情況下，應(yīng)采用綜合多方面指標(biāo)的臨床診斷評分進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病臨床診斷，其中評分≥12分或≥10分（無法進(jìn)行影像學(xué)檢查時）為高度疑似患者，評分介于6～11分或6～9分（無法進(jìn)行影像學(xué)檢查時）為疑似患者（推薦強度低），但需要排除化膿性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎等非TM。本研究通過納入不同類型腦膜炎構(gòu)建TMCDs，通過ROC曲線分析表明其診斷價值較高，同時通過驗證，也進(jìn)一步提示了較高的臨床應(yīng)用價值。當(dāng)TMCDs評分＜21.5分時，患者診斷為TM的可能性較小，需重點考慮非TM；當(dāng)TMCDs評分≥21.50分時，其靈敏度為69.0%、特異度為85.5%，隨著分值上升，診斷TM的可能性逐漸增大，其他腦膜炎的可能性逐漸降低。因此當(dāng)TMCDs評分≥21.50分時，高度懷疑患者為TM，需及時進(jìn)行抗結(jié)核治療。當(dāng)然，TMCDs不能最后確診時，還需病原學(xué)診斷確診，但缺乏病原學(xué)診斷的前提下，通過TMCDs可以為患者早期診斷提供線索，對基層醫(yī)院TM的及時發(fā)現(xiàn)、及早診治、降低病死率具有重大意義。

綜上所述，TM作為結(jié)核病中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其高致殘率、致死率、低病原學(xué)診斷率提示建立一種簡單、方便、利于臨床應(yīng)用的診斷評分標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為迫切。本研究通過多因素Logistics回歸分析建立了包含癥狀、免疫狀態(tài)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等多種因素的TMCDs，通過驗證提示其具有較高的診斷效能，同時可鑒別TM與非TM，對TM早期診斷具有指導(dǎo)價值。但由于本研究為單中心研究、納入病例較少，可能存在抽樣誤差，TMCDs的診斷價值有待進(jìn)一步驗證。

作者貢獻(xiàn)：張鵬、蔣忠勝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；張鵬、黃艷平、蔣忠勝進(jìn)行研究的實施與可行性分析；張鵬、林銘佳、經(jīng)文娟進(jìn)行資料收集；張鵬、黃艷平進(jìn)行資料整理；張鵬撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；黃艷平進(jìn)行論文的修訂；蔣忠勝負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。