妊娠和哺乳期骨質(zhì)疏松癥并發(fā)腰椎骨折：病例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉廣鍇 高毅 王舒 肖菲 閆曉娜

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000

2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

妊娠和哺乳期骨質(zhì)疏松癥(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是指妊娠晚期到產(chǎn)后18個月，尤其是妊娠后3個月、哺乳前半年內(nèi)所診斷的骨質(zhì)疏松癥，常因椎體脆性骨折而發(fā)現(xiàn)，骨折部位常為下位胸椎及上位腰椎，偶有髖部骨折的報道[1]，研究發(fā)現(xiàn)在1125例平均年齡26歲產(chǎn)后早期婦女，骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)5.8%，接近50～59歲絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松患病率為6.67%[2]。由于PLO少見，有些患者在出現(xiàn)脆性骨折的情況下也容易被誤診或漏診。本文報告2例PLO患者臨床資料，對其臨床特點(diǎn)、治療效果及發(fā)病機(jī)制總結(jié)分析，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對妊娠和哺乳期骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識，以避免誤診及漏診情況的發(fā)生。

1 病例摘要

1.1 臨床資料

2019年11月至2020年12月在山東省中醫(yī)院骨質(zhì)疏松門診就診的兩例PLO患者，均為漢族女性。患者1為32歲初產(chǎn)婦，于一胎順產(chǎn)產(chǎn)后40 d無明顯誘因出現(xiàn)脊柱正中區(qū)疼痛，后逐漸蔓延至兩側(cè)，呈放射痛，腰乏力感，雙側(cè)肩胛骨內(nèi)側(cè)至腰骶部疼痛，屈伸活動時加重，轉(zhuǎn)身不利，坐位身體蜷縮時雙側(cè)肋下疼痛，平躺、坐位時起身困難，時有膝關(guān)節(jié)疼痛，久站后雙膝酸軟，全身多關(guān)節(jié)偶有活動時出現(xiàn)響動，夜間疼痛加重，影響睡眠，乳汁分泌量大，一日2 000～3 000 mL。平素缺乏運(yùn)動，工作狀態(tài)以坐為主；既往體健，月經(jīng)正常；無家族遺傳史，無藥食物過敏史，無煙酒史?；颊弑救俗阍律a(chǎn)，父母非近親結(jié)婚?；颊?為32歲初產(chǎn)婦，于一胎順產(chǎn)產(chǎn)后6個月摔倒后出現(xiàn)腰背部劇痛，活動不利，乳汁量正常。平素缺乏運(yùn)動，既往體健，月經(jīng)正常；無家族遺傳史，無藥食物過敏史，無煙酒史。患者本人足月生產(chǎn)，父母非近親結(jié)婚。

1.2 生化指標(biāo)

兩例PLO患者血常規(guī)、肝功、腎功基本正常，患者1 腫瘤標(biāo)志物、免疫固定電泳、免疫球蛋白正常，血清鈣、血清磷略高，甲狀旁腺素( parathyroid hormone，PTH) 低，患者2 25羥維生素D低，堿性磷酸酶(alkalin phosph，ALP)高，見表1。

1.3 影像學(xué)檢查

患者1 CT示：L1、L2及L4椎體改變，考慮壓縮骨折可能；腰椎輕度退行病變(圖1)。患者2 MR示：T8、T11、L2椎體壓縮骨折可能；T10、T12、L1、L4椎體楔形變、許莫氏結(jié)節(jié)形成；L4-L5、L5-S1間盤突出并椎管狹窄(圖2)。

1.4 骨密度檢測

兩例PLO患者采用雙能X線骨密度檢測儀，檢測PLO患者腰椎L1-L4、右側(cè)髖關(guān)節(jié)及前臂骨密度，患者1腰椎骨密度輕微下降，患者2腰椎及右側(cè)髖關(guān)節(jié)骨密度明顯下降(表2)。兩例患者均伴有腰椎壓縮性骨折。

表2 2例PLO患者治療前骨密度(g/m2)和Z值Table 2 Bone mineral density (g/m2) and Z-score before treatment in 2 patients with PLO

根據(jù)兩例患者骨密度檢測結(jié)果、骨代謝指標(biāo)及影像學(xué)報告，結(jié)合二人均在未受明顯外力條件下發(fā)生脆性骨折的臨床特點(diǎn)，二人均可診斷為妊娠和哺乳期骨質(zhì)疏松癥。

1.5 治療及隨訪

兩例患者明確診斷后均建議停止哺乳，皆因拒絕停止哺乳，無法使用雙膦酸鹽類、降鈣素等藥物治療，治療方案見表3。隨訪：病例1服藥3周后疼痛緩解，治療前VAS評分為8～9分，治療后VAS評分為3～4分，隨訪一年，無新發(fā)骨折。病例2服藥2周后疼痛緩解，隨訪3個月，治療前VAS評分為7～8分，治療后為2分，無新發(fā)骨折。病例1治療2個月后，生化指標(biāo)中血清鈣為2.38 mmol/L，血清磷為1.30 mmol/L，ALP為52 μmol/L，PTH為31.45 pg/mL，25羥維生素D為21.76 ng/mL。因病例2自覺癥狀改善，因個人原因拒絕復(fù)查骨代謝指標(biāo)；兩例患者均拒絕復(fù)查骨密度。

表3 2例PLO患者治療及隨訪情況Table 3 Treatment and follow-up of 2 patients with PLO

2 討論

本文兩例患者的臨床特點(diǎn)：兩例患者均為青年女性，體型偏瘦，平素月經(jīng)規(guī)律，缺乏運(yùn)動，均為在未受明顯外力下出現(xiàn)腰背部劇痛，伴有活動障礙，均為產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)，母乳充足，又處于哺乳期；肝功、腎功及血常規(guī)基本正常；影像學(xué)檢查均有多發(fā)壓縮性骨折，骨密度或骨強(qiáng)度降低。病情分析及診斷思路：兩例患者均非幼時發(fā)病，體型偏瘦，無既往史及家族遺傳史，發(fā)育良好，未長期服用激素等，免疫球蛋白、免疫固定電泳正常，甲狀旁腺素正常或偏低，不考慮多發(fā)性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等癥?；颊?泌乳量大，血清鈣、血清磷偏高，PTH顯著降低，考慮是由于乳房如同副甲狀旁腺，泌乳量過多以及高水平的催乳素刺激乳腺組織釋放大量甲狀旁腺激素相關(guān)肽(parathyroid hormone relatedpeptide，PTHrP)，PTHrP通過乳房分泌進(jìn)入母體內(nèi)，通過PTH/PTHrP受體刺激骨轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生類似于PTH的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而抑制PTH的分泌，然因無法查PTHrP，故無法驗證。根據(jù)其影像學(xué)報告及骨密度結(jié)果，結(jié)合其臨床特點(diǎn)，可診斷其為PLO。患者2 ALP升高，維生素D嚴(yán)重不足，但是血鈣、血磷及PTH無明顯異常，可以排除低磷性、營養(yǎng)不良性、維生素D代謝及作用異常性骨軟化癥。骨密度明顯下降，結(jié)合影像學(xué)報告及病史，可診斷為PLO。明確診斷后建議患者應(yīng)立即停止哺乳，臥床休息，避免負(fù)重；予以鈣劑、維生素D、降鈣素及雙膦酸鹽類藥物治療。因兩例患者均堅持母乳喂養(yǎng)，拒絕停止哺乳，故予以滋補(bǔ)肝腎，緩急止痛的中藥緩解患者的疼痛等癥狀，待患者停止哺乳后，再予以降鈣素及雙膦酸鹽類藥物治療。因兩例患者均拒絕做骨密度復(fù)查，故無法對患者治療前后骨密度變化進(jìn)行比較。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

妊娠和哺乳相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥是一種罕見的、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松早期形式，在妊娠和哺乳期間，骨密度會有不同程度的下降，最典型的臨床表現(xiàn)為年輕女性在妊娠晚期或哺乳期，在未受明顯外力的情況下，突然出現(xiàn)劇烈的腰背部疼痛，疼痛劇烈，伴有活動不利甚至影響睡眠等癥狀；臨床特點(diǎn)為多發(fā)性脊椎壓縮性脆性骨折，P1NP和β-CTX升高，25羥維生素D降低，骨密度降低或骨強(qiáng)度下降，若患者泌乳量大，將伴有PTHrP升高及PTH下降。

有研究[3]表明，患有PLO的患者比患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者更易發(fā)生骨折。目前，PLO具體的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)該病與以下幾個因素有關(guān)：(1)PLO的發(fā)生可能與妊娠前所存在的骨質(zhì)疏松或骨量減少有關(guān)，而妊娠或哺乳進(jìn)一步加重了骨量的丟失[4]。為確保胎兒健康成長，妊娠期婦女體內(nèi)鈣質(zhì)大量轉(zhuǎn)移至胎兒體內(nèi)，有研究發(fā)現(xiàn)，胎兒從母體吸收來的鈣質(zhì)在30 g左右[5]，妊娠期女性整體激素水平增高，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，對鈣質(zhì)的吸收能力上升，促進(jìn)骨鹽的沉積，在哺乳期，產(chǎn)婦每天要消耗200～300 mg的鈣從母乳中排出[6]，再加上哺乳期母體雌激素處在低水平，催乳素處在高水平，處在妊娠和哺乳期的母體所需鈣量增加，但對鈣的攝入量不足，加之乳汁過多，進(jìn)一步增加母體鈣的流失。(2)維生素D在懷孕早期增加，在足月時水平達(dá)到峰值，雌激素、催乳激素和胎盤催乳素等不同的激素可刺激l-羥化酶活性[7]。此外，有證據(jù)表明母體腎臟、胎兒腎臟、蛻膜和胎盤可能是這種增加的原因[8-9]，這導(dǎo)致胃腸道對鈣的吸收增加。有研究[10-11]表明，在妊娠第12周左右，胃腸道對鈣的吸收速率開始加快，產(chǎn)婦平素維生素D攝入不足，加之現(xiàn)代社會戶外活動減少，維生素D轉(zhuǎn)化相對降低，影響小腸黏膜合成鈣結(jié)合蛋白，從而影響小腸鈣的吸收。(3)活性維生素D與骨的礦物質(zhì)代謝有直接作用，維生素D攝入不足，可導(dǎo)致活性維生素D減少，影響骨基質(zhì)的形成和類骨質(zhì)礦化。(4)在哺乳期，高水平的PTHrP和低水平雌二醇具有協(xié)同效應(yīng)，它們的共同作用導(dǎo)致了骨量的快速丟失[12]，PTHrP在胎盤鈣運(yùn)輸、胎兒生長發(fā)育、產(chǎn)程發(fā)作和產(chǎn)奶中起重要作用。PTHrP通過乳房和胎盤進(jìn)入母體，在妊娠晚期達(dá)到最高濃度，通過PTH/PTHrP受體刺激骨轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生類似于PTH的生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)骨吸收[13]。(5)“腦-乳腺-骨環(huán)路”(brain-breast-bone circuit)在哺乳期骨量丟失過程中發(fā)揮了重要的作用[14-15]；泌乳素在產(chǎn)后達(dá)到高峰以刺激乳汁產(chǎn)生，高水平泌乳素和吸吮介導(dǎo)的反射弧抑制促性腺激素釋放激素(gonado-tropin-releasing hormone，GnRH)的釋放，從而抑制垂體促性腺激素的釋放，進(jìn)一步抑制卵巢功能，因此雌二醇水平可能會降低。低水平雌二醇通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增加核因子KB受體活化體配體(rceptor activator of nuclear factor KB ligand，RANKL)的釋放并減少骨保護(hù)素產(chǎn)生，進(jìn)而增加破骨細(xì)胞數(shù)量并活化破骨細(xì)胞功能[16]。(6)PLO受遺傳因素影響，父母患有骨質(zhì)疏松癥時其可能也患有骨質(zhì)疏松癥[17]。孕晚期游離皮質(zhì)醇增加，影響腸道鈣、磷的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)及骨鈣化[18]。(7)哺乳早期催乳素(prolactin，PRL)增高，抑制卵巢功能及月經(jīng)復(fù)潮，血雌激素降低可能導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[19]。(8)脂肪組織對骨骼有一定的保護(hù)作用，可促使雄激素芳香轉(zhuǎn)化為雌激素，從而使外周組織中的睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，雌二醇和雌酮可以刺激成骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，IGF-1可刺激成骨細(xì)胞活性，從而促使骨形成，提高骨密度[20]。

綜上所述，妊娠哺乳期發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的患者少見，當(dāng)處于妊娠或哺乳期的女性在未受明顯外力的情況下突發(fā)腰背部疼痛或髖部疼痛時應(yīng)考慮PLO及脆性骨折的可能，應(yīng)對其進(jìn)行充分的鑒別診斷。CT、MRI檢查有助于診斷早期骨折，骨密度加影像學(xué)資料可判斷是否為脆性骨折。有研究[21]表明，在斷奶后6～12個月內(nèi)，患者的骨密度會恢復(fù)，因此，在明確診斷后，應(yīng)建議患者停止哺乳，避免負(fù)重，臥床休息，并予以鈣劑、維生素D、降鈣素、雙膦酸鹽類藥物治療及營養(yǎng)支持，但在患者拒絕停止哺乳時，可發(fā)揮中藥辨證論治的治療特色，先用補(bǔ)益肝腎，緩急止痛的中藥治療，緩解患者疼痛。若療效不佳，必要時可行椎體成形術(shù)，還可使用胸腰椎矯形器并聯(lián)合康復(fù)計劃，包括加強(qiáng)肌肉力量、運(yùn)動范圍、放松和負(fù)重訓(xùn)練等[18]。本病預(yù)后多數(shù)良好[22]，目前未有明確指南指導(dǎo)預(yù)防PLO的發(fā)生，適當(dāng)合理的負(fù)重和抗阻力運(yùn)動，有助于保持骨量，每日攝入足夠量的鈣和維生素D，避免體質(zhì)量指數(shù)過低等可能會起到一定的預(yù)防作用。