兒童體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征診治策略

廖 瑩

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）是一組以慢性直立不耐受（orthostatic intolerance，OI）及直立后心率過(guò)度增快為主要特征的臨床綜合征[1]。OI是一組臨床癥狀，由直立體位誘發(fā)，而臥位可以完全緩解，如頭暈、胸悶、心悸、胸痛、震顫等，部分患兒也可發(fā)生直立體位相關(guān)的暈厥。1999年Stewart等[2]首先描述了兒童中的POTS。2005年，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科首次總結(jié)并報(bào)道了我國(guó)兒童POTS 的特點(diǎn)[3]。POTS 發(fā)病率約為0.1%～1.0%，兒童時(shí)期好發(fā)于學(xué)齡期及青春期[4]。反復(fù)發(fā)生的OI癥狀嚴(yán)重干擾患兒的生活及學(xué)習(xí)質(zhì)量。全面評(píng)估POTS 患兒并給予個(gè)體化治療是提高診療效率的關(guān)鍵，也是兒科醫(yī)師關(guān)注的重要問(wèn)題?，F(xiàn)將重點(diǎn)介紹兒童POTS 的診斷評(píng)估以及個(gè)體化治療策略相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 兒童POTS的診斷要點(diǎn)

1.1 POTS癥狀群

POTS 以慢性O(shè)I 為主要表現(xiàn)，同時(shí)也可出現(xiàn)一些與體位無(wú)關(guān)的日常癥狀，包括一些全身性非特異癥狀(如乏力、疲勞)及多系統(tǒng)癥狀，如心血管系統(tǒng)有心悸、胸痛、運(yùn)動(dòng)不耐受等，消化系統(tǒng)有腹痛、胃腸動(dòng)力異常等，呼吸系統(tǒng)可有過(guò)度換氣，還可出現(xiàn)頭痛、肌痛、睡眠障礙、注意缺陷、記憶減退等神經(jīng)精神癥狀[5]。POTS 患者也可以發(fā)生暈厥，即合并急性O(shè)I表現(xiàn)，但通常不是主要表現(xiàn)。須注意，偶爾短時(shí)間的不適并不支持POTS 的診斷，通常認(rèn)為癥狀反復(fù)發(fā)作3～6個(gè)月才考慮診斷POTS[6-7]。

POTS 患兒的癥狀常有一些誘發(fā)因素，如發(fā)病前可有病毒感染、外傷、手術(shù)、長(zhǎng)期臥床或戶外活動(dòng)減少、身高增長(zhǎng)速度加快及生活變故等，而癥狀也常在一些特殊情境下加重，如女孩月經(jīng)期、久坐或久站、勞累及睡眠不足等。此外，POTS 的臨床癥狀常呈現(xiàn)一定晝夜節(jié)律，多數(shù)患兒晨起癥狀較明顯，而至午后逐漸減輕，這可能與一夜平臥睡眠后直立調(diào)節(jié)功能需要重新適應(yīng)有關(guān)[1]。

癥狀的多樣性使得POTS 患兒可能就診于兒科各專業(yè)，需要仔細(xì)鑒別POTS 和各系統(tǒng)器質(zhì)性疾病。在詢問(wèn)病史的過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患兒具有哪些癥狀群，詳細(xì)詢問(wèn)前驅(qū)誘發(fā)因素、每個(gè)癥狀出現(xiàn)的情境、持續(xù)時(shí)間、加重/緩解因素及晝夜節(jié)律，詳細(xì)評(píng)估患兒是否有符合OI的起病誘因和癥狀發(fā)作模式。同時(shí)，應(yīng)注意評(píng)估和鑒別有無(wú)其他可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速的疾病或狀態(tài)，如脫水、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤等，并注意回顧用藥史（如利尿劑、血管舒張劑、抗膽堿能藥物、精神科用藥及治療注意缺陷多動(dòng)障礙的藥物），避免誤診。

1.2 兒童POTS共患病的評(píng)估

POTS 的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，一部分原因是其容易合并多種共患病。越來(lái)越多的研究表明，對(duì)共患病的評(píng)估應(yīng)是POTS 診斷的重要方面。目前已報(bào)道的POTS 共患病包括過(guò)敏性疾病、精神心理障礙、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)型Ehlers-Danlos 綜合征、過(guò)度換氣綜合征以及功能性胃腸道疾病及胃腸動(dòng)力障礙等[1,6]。其中過(guò)敏性疾病和精神心理障礙是我國(guó)兒童POTS最常見(jiàn)的共患病種類[7]，且合并共患病的POTS 患兒較單純POTS 患兒的預(yù)后差，即呈現(xiàn)較低的隨時(shí)間累積癥狀緩解率。上述共患病和POTS可能存在一些共患機(jī)制，而合并一種或多種共患病可能導(dǎo)致兒童POTS臨床特征復(fù)雜化，增加治療和管理的難度[7]。然而，目前我國(guó)POTS患兒部分共患病的診斷率低于國(guó)外，提示亟待提高對(duì)POTS共患病的診斷意識(shí)。

1.3 直立試驗(yàn)及直立傾斜試驗(yàn)中兒童POTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

POTS 診斷的另一必備條件是直立后的心動(dòng)過(guò)速，目前臨床上主要以直立試驗(yàn)及直立傾斜試驗(yàn)（head-up tilt test，HUTT）中臥立位心率的變化來(lái)體現(xiàn)。由于兒童時(shí)期心率水平與成人有明顯差異，并隨年齡變化，并不適合沿用成人的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016年，趙娟等[8]通過(guò)對(duì)我國(guó)1449例健康兒童行直立試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，得出我國(guó)兒童的直立后心率、血壓變化范圍，并根據(jù)該范圍制定了兒童POTS陽(yáng)性反應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)。即平臥位時(shí)心率在正常范圍，在直立試驗(yàn)或HUTT的10min內(nèi)心率較平臥位增加≥40次/min和/或心率最大值達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（6～12歲兒童≥130次/min，～18 歲兒童≥125 次/min），立位心率所達(dá)最大值須持續(xù)30 秒以上；同時(shí)收縮壓下降幅度＜20 mmHg 且舒張壓下降幅度＜10 mmHg。該標(biāo)準(zhǔn)目前已被多個(gè)指南引用[9-11]。直立試驗(yàn)的結(jié)果也會(huì)受到晝夜節(jié)律的影響，有研究顯示，早晨的直立試驗(yàn)心率增加幅度較下午明顯，因此早晨進(jìn)行的直立試驗(yàn)更易呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，這與部分POTS 患兒晨起癥狀加重一致[12]。

2 兒童POTS的個(gè)體化治療

2.1 POTS主要發(fā)病機(jī)制

目前，針對(duì)POTS 的治療措施主要基于對(duì)其機(jī)制的研究結(jié)果。POTS的發(fā)生機(jī)制與直立調(diào)節(jié)密切相關(guān)。正常狀態(tài)下，人體從臥位轉(zhuǎn)為直立位的過(guò)程中，有500～800 mL 的血液從胸腔轉(zhuǎn)移至腹腔及下肢，部分體液由血管內(nèi)轉(zhuǎn)移至血管間隙，70%的血容量位于心臟位置之下，這些改變使回心血量減少，繼而通過(guò)減壓反射激活交感神經(jīng)，引起心率加快及外周血管收縮，肌肉泵收縮，從而代償回心血量的減少，維持正常腦血流[13]。作為一組病因異質(zhì)性的綜合征，POTS的發(fā)病機(jī)制也是多方面的，主要包括相對(duì)低血容量、高腎上腺素能及血管功能障礙3種核心機(jī)制[3]。相對(duì)血容量減少及外周血管收縮功能障礙時(shí)，直立時(shí)回心血量減少更為明顯，導(dǎo)致直立后代償性的心率增加更為顯著，而高腎上腺素能狀態(tài)時(shí)，主要通過(guò)直立狀態(tài)時(shí)交感神經(jīng)顯著激活導(dǎo)致心率過(guò)度增加。

POTS 的誘發(fā)因素主要通過(guò)影響上述三個(gè)核心機(jī)制導(dǎo)致癥狀[1,5,13]。如自身免疫機(jī)制近年受到極大關(guān)注，目前在POTS 患者中發(fā)現(xiàn)了多種自身抗體，包括腎上腺素能受體抗體、膽堿能受體抗體及血管緊張素受體抗體等[14-15]，這些抗體或通過(guò)影響外周血管收縮功能，導(dǎo)致回心血量減少；或通過(guò)直接作用于心交感神經(jīng)，導(dǎo)致直立后心動(dòng)加速[3]；肥大細(xì)胞活化綜合征患者也可以合并POTS，肥大細(xì)胞活化產(chǎn)生的組胺等具有血管活性的炎性遞質(zhì)，既可增加腎上腺素水平，也可導(dǎo)致外周血管舒張，回心血量減少，促發(fā)POTS[16]；失重狀態(tài)或長(zhǎng)期臥床者，外周血容量減少，心輸出量下降，再次恢復(fù)立位活動(dòng)后可出現(xiàn)嚴(yán)重OI和運(yùn)動(dòng)不耐受的表現(xiàn)，發(fā)生POTS[3]。此外，諸多物質(zhì)的缺乏也被認(rèn)為與POTS 相關(guān)，如鐵缺乏、維生素D、維生素B1、B12缺乏也可能參與POTS 的發(fā)生[17-19]。

針對(duì)上述發(fā)病機(jī)制，已提出多種治療POTS 的措施。但是，不加選擇的應(yīng)用單一治療措施其治療有效率均有限，每例患兒的主要發(fā)病機(jī)制存在個(gè)體差異。因此，基礎(chǔ)治療聯(lián)合針對(duì)患兒主要發(fā)病機(jī)制的個(gè)體化治療成為目前比較推薦的方案。而近些年也提出了一系列可能提示主要發(fā)病機(jī)制的生物標(biāo)志物，用以指導(dǎo)個(gè)體化治療[13]。

2.2 基礎(chǔ)治療

健康教育是治療POTS 的基礎(chǔ)，應(yīng)該讓家長(zhǎng)及患兒了解潛在的誘發(fā)因素，避免暴露于上述加重癥狀的誘因（如感染、睡眠不足、悶熱環(huán)境、持久站立、長(zhǎng)時(shí)間靜坐等）中，避免應(yīng)用加重癥狀的藥物。建立有利于改善癥狀的生活模式，如作息規(guī)律，保持每天8小時(shí)以上的睡眠，每日1～2小時(shí)戶外活動(dòng)等[20]。物理抗壓動(dòng)作，如交叉腿、半蹲體位可以幫助患者增加靜脈回流，減輕癥狀[1]。

體育鍛煉是改善POTS 癥狀的重要方式[21]。運(yùn)動(dòng)可以使患兒血容量增加，左室舒張末容積增加，每搏輸出量提高，肌肉泵功能增強(qiáng)，從而提高患兒對(duì)直立體位的耐受能力。部分POTS 患兒有明顯的運(yùn)動(dòng)不耐受，其運(yùn)動(dòng)處方應(yīng)該循序漸進(jìn)。對(duì)于不能耐受長(zhǎng)時(shí)間立位運(yùn)動(dòng)（如長(zhǎng)跑、球類運(yùn)動(dòng)）的患兒，應(yīng)從非立位運(yùn)動(dòng)開(kāi)始，如游泳、坐位踏車、劃船運(yùn)動(dòng)器械輔助鍛煉等，1～2個(gè)月后可逐漸過(guò)渡為立位運(yùn)動(dòng)，并逐漸延長(zhǎng)時(shí)間，有計(jì)劃的體育鍛煉至少應(yīng)持續(xù)3 個(gè)月，并培養(yǎng)患兒持續(xù)運(yùn)動(dòng)的生活習(xí)慣[1]。但對(duì)于有運(yùn)動(dòng)禁忌的患兒應(yīng)考慮其他治療。

增加水和鹽的攝入以提高血容量是POTS 患兒的基礎(chǔ)治療之一[22]。對(duì)于成人POTS，推薦每日飲水3 L，食鹽量為2茶匙[3]，對(duì)于POTS兒童，尚無(wú)推薦的飲水量和食鹽量?！吨袊?guó)居民膳食指南》推薦，除奶類和其他飲食外，建議不同年齡兒童每日至少飲用白開(kāi)水的量為：6～10 歲兒童800～1000 mL，11～13 歲兒童1100～1300 mL，14～17 歲青少年1200～1400 mL[23]。另外，建議患兒家長(zhǎng)準(zhǔn)備可以反復(fù)使用并且有容量刻度或容量可計(jì)算的水瓶或水杯，以方便記錄患兒的飲水量[11]。

2.3 針對(duì)相對(duì)血容量不足的個(gè)體化治療

相對(duì)血容量不足是POTS 的重要發(fā)病機(jī)制。為幫助識(shí)別相對(duì)低血容量的患兒，一些間接反映血容量的臨床客觀指標(biāo)被陸續(xù)報(bào)道。如24小時(shí)尿鈉排泄＜124 mmol[24]、體質(zhì)指數(shù)＜18 kg/m2[25]、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度＞347.5 g/L[26]及減壓反射敏感性＞17 ms/mmHg[27]的POTS 患兒更可能存在相對(duì)血容量不足。針對(duì)這一機(jī)制，兒童患者多采用口服補(bǔ)液鹽治療，一般建議1天1～2袋（250～500 mL）。而藥物治療，主要包括氟氫可的松[9]和去氨加壓素[28]，但在兒童POTS患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少。

2.4 針對(duì)高腎上腺素能狀態(tài)的個(gè)體化治療

臨床表現(xiàn)上，具有高腎上腺素能狀態(tài)的POTS患兒可伴有明顯心悸，以及直立后心率和/或血壓明顯升高[1,3]。除此之外，一些客觀指標(biāo)也可輔助反映高腎上腺素能狀態(tài)，如立位血漿去甲腎上腺素＞3.59 pg/mL[29]、血漿C型利鈉肽＞32.55 pg/mL[30]的POTS 患兒更適合美托洛爾治療。除了血液學(xué)指標(biāo)，部分超聲心動(dòng)圖參數(shù)、Holter動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)中的心率變異性指標(biāo)[31-32]也被用來(lái)標(biāo)記高腎上腺素能狀態(tài)。針對(duì)以高腎上腺素能為主要機(jī)制的POTS患兒，首先應(yīng)避免應(yīng)用增加血兒茶酚胺類物質(zhì)的藥物，主要包括一些精神科用藥，如選擇性或非選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）等[33]。而治療藥物主要是β腎上腺素能受體阻滯劑，在兒童應(yīng)用較多的是美托洛爾[13]。普萘洛爾及吡啶斯地明[3]也可用于這一類型，但這些藥物應(yīng)避免用于合并支氣管哮喘的患兒。

2.5 針對(duì)血管功能障礙的個(gè)體化治療

外周血管收縮不足或過(guò)度舒張是POTS 的另一重要機(jī)制，目前認(rèn)為這些血管功能障礙主要由于外周神經(jīng)病所導(dǎo)致，部分與自身抗體產(chǎn)生有關(guān)[15]。具有血管功能障礙的患兒往往以頭暈為主要表現(xiàn)且基礎(chǔ)血壓及直立后血壓偏低[1,34]。而反映血管舒張功能的生物標(biāo)志物，如血漿腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽、和肽素及紅細(xì)胞硫化氫產(chǎn)率等指標(biāo)可在這些患兒升高[35]，而血流依賴的血管舒張反應(yīng)可在這部分患兒顯著增強(qiáng)[36]，這些指標(biāo)都被用于指示血管功能障礙的患兒。針對(duì)這類患兒，非藥物治療包括學(xué)會(huì)物理抗壓動(dòng)作，藥物治療包括應(yīng)用血管收縮劑，兒童最常用的為α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑鹽酸米多君[13]。

2.6 其他治療

糾正鐵缺乏和維生素缺乏可能對(duì)改善POTS 患者的癥狀有益[17-19]。而行為認(rèn)知療法在一些成人研究中可以改善POTS 患者癥狀。對(duì)POTS 共患病的評(píng)估和管理也越來(lái)越受到重視[3]。一項(xiàng)來(lái)自梅奧診所的研究對(duì)33例診斷為POTS 合并心理問(wèn)題的青少年進(jìn)行多學(xué)科綜合治療后，OI癥狀和心理問(wèn)題均得到顯著改善[37]，提示對(duì)兒童POTS 的治療需要在全面評(píng)估共患病的基礎(chǔ)上進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作。竇房結(jié)的射頻消融也應(yīng)用于成人POTS 患者的治療[38]，但在兒童患者中尚缺乏經(jīng)驗(yàn)和研究數(shù)據(jù)。

3 結(jié)語(yǔ)

POTS 是兒童時(shí)期常見(jiàn)的臨床綜合征。癥狀涉及多個(gè)系統(tǒng)，并可伴有多種共患疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，在診斷中需詳細(xì)詢問(wèn)病史，正確解讀直立試驗(yàn)結(jié)果，謹(jǐn)慎鑒別診斷并全面評(píng)估共患病。在治療POTS患兒時(shí)，應(yīng)重視健康教育，以非藥物治療為基礎(chǔ)，針對(duì)患兒的臨床特點(diǎn)及生物標(biāo)志物水平評(píng)估主要發(fā)病機(jī)制，注意共患疾病的管理，從而進(jìn)行個(gè)體化的綜合治療，建立針對(duì)POTS 癥狀群及共患病的全面診斷評(píng)估體系和針對(duì)發(fā)病機(jī)制的個(gè)體化治療體系將有助于提高兒童POTS的管理效率（圖1）。

圖1 兒童體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征診斷要點(diǎn)及治療策略