兒童動脈缺血性腦卒中研究進(jìn)展

周 季 任曉暾

國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100045）

腦卒中是重要的全球健康問題。Krishnamurthi等[1]對全球兒童腦卒中流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在1990-2013年間兒童卒中患病率升高35%，雖近些年死亡率和殘疾率隨時間有所下降，但在發(fā)展中國家死亡率和殘疾率的下降并不明顯。這一結(jié)論進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了研究兒童卒中的緊迫性。兒童動脈缺血性腦卒中（arterial ischemic stroke,AIS）是兒童卒中最常見的類型，其定義為起病年齡在生后28天至18歲由動脈支配區(qū)的腦梗死引起的急性神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷[2]。在過去的幾年中，隨著多項國際合作的開展，兒童AIS在病因分類、治療、嚴(yán)重程度和預(yù)后評估等方面均有重要進(jìn)展。

2019年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會（American Heart Association/American Stroke Association,AHA/ASA）更新了兒童腦卒中的管理指南[2]。該指南將兒童AIS的病因分為心源性、腦動脈病、易栓癥和系統(tǒng)性病因四大類。引起AIS 的心源性病因主要包括先天性、獲得性心臟病和心律失常。指南推薦對所有AIS 患兒行經(jīng)胸超聲心動圖、發(fā)泡實驗和心電圖檢查以排查心源性病因。發(fā)泡實驗是在患者安靜和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動作時，使用注射手振生理鹽水作為增強(qiáng)劑，通過經(jīng)顱多普勒超聲檢測腦血管中微氣栓的實驗，主要用以發(fā)現(xiàn)患者心臟是否存在右向左分流或肺動靜脈分流。腦動脈病是兒童AIS最常見的病因，占兒童AIS 的30%～50%，關(guān)于腦動脈病的分類和診治近年來進(jìn)展頗多，目前兒科臨床工作中對此類病因認(rèn)識尚不足，故將在下文詳細(xì)論述。引起AIS 的易栓癥病因包括遺傳性和獲得性高凝狀態(tài)，遺傳性如蛋白C、抗凝血酶異常，獲得性如抗磷脂抗體綜合征，需注意的是在AIS 急性期檢測凝血相關(guān)的蛋白或抗體水平往往不準(zhǔn)確，需在急性期后重復(fù)以明確診斷。系統(tǒng)性病因包括炎癥、遺傳和代謝性病因，相對于其他病因引起的AIS 少見且病種多樣，不在本文重點(diǎn)論述范疇。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多的AIS相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，本文將對常見導(dǎo)致兒童AIS 的單基因進(jìn)行詳述，以拓寬臨床工作中對AIS 病因的鑒別診斷。兒童AIS 的治療包括一般治療、再灌注治療和預(yù)防治療三方面。一般治療包括維持血糖、血壓、體溫穩(wěn)定，控制驚厥發(fā)作，減輕腦水腫等。再灌注治療目前已是成人AIS的標(biāo)準(zhǔn)治療，而在兒童AIS中尚未普遍應(yīng)用，這幾年一些重要的臨床研究讓人們看到了兒童AIS再灌注治療的曙光。預(yù)防治療包括對有明確病因AIS 的病因干預(yù)和抗血栓治療?？寡ㄖ委煱寡“搴涂鼓委?，目前尚未有研究評估兒童AIS 患者中抗血小板和抗凝治療哪種更優(yōu)，指南推薦心源性和易栓癥病因的AIS 患兒首選抗凝治療?？寡ǖ寞煶桃蛉硕悾Q于潛在的病因和復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本文結(jié)合AHA/ASA 兒童腦卒中管理指南和最新文獻(xiàn)，對兒童AIS 認(rèn)識尚不足及近期有較多新進(jìn)展的以下三方面進(jìn)行綜述：①腦動脈病的分類和診治，②AIS相關(guān)基因，③兒童AIS的再灌注治療。

1 腦動脈病

腦動脈病定義為影像學(xué)存在原位動脈異常（包括狹窄、不規(guī)則、閉塞、帶狀、假性動脈瘤、夾層瓣），此種異常非正常發(fā)育變異且通常為非外生血栓引起（如心源性栓塞）[3]。以腦動脈病為病因的AIS 患兒更易復(fù)發(fā)，有研究表明在某些腦動脈病亞型中，首次卒中后1年內(nèi)超過30%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4-5]。腦動脈病分為不同的亞型，根據(jù)受累部位可分為顱內(nèi)動脈病和顱外動脈病；根據(jù)病種不同可分為局灶腦動脈?。╢ocal cerebral arteriopathy,FCA）、顱頸動脈夾層（craniocervical arterial dissection,CCAD）、moyamoya病、彌漫/多灶血管炎、肌纖維發(fā)育不良、單基因或綜合征相關(guān)動脈病以及不能分類的動脈病[4]。兒童腦動脈病亞型中以FCA、CCAD 及moyamoya 病最常見[4-5]。國內(nèi)既往在兒童AIS 的研究中，CCAD、FCA均少見。孫丹等[6]對武漢市兒童醫(yī)院收治的42例AIS 患兒分析發(fā)現(xiàn)，感染（38.1%）是兒童AIS 最常見的病因，其次為營養(yǎng)性缺鐵性貧血（16.7%）和煙霧?。?1.9%），無病例診斷為FCA或CCAD。

1.1 局灶腦動脈病

FCA 定義為累及顱內(nèi)前循環(huán)大動脈的單灶、單側(cè)的狹窄或不規(guī)則改變（主要包括頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)端和/或大腦前、中動脈近端），不伴煙霧樣血管形成[3]。在既往文獻(xiàn)中，F(xiàn)CA也被稱為單側(cè)顱內(nèi)動脈病、暫時性腦動脈?。╰ransient cerebral arteriopathy,TCA）、水痘后動脈?。╬ostvaricella arteriopathy,PVA）和兒童非進(jìn)展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大血管炎。FCA 可進(jìn)一步分為FCA-i（inflammatory,炎癥）和FCA-d（dissection，夾層）[7]。

FCA-i發(fā)病機(jī)制尚不清楚，關(guān)于其是由活動性病毒感染、感染后免疫還是特發(fā)性炎癥導(dǎo)致的一直存在爭議。在一項研究中超1/4 的FCA 患兒近期有水痘帶狀皰疹病毒感染史，28%腦脊液水痘帶狀皰疹病毒核酸陽性[8]，提示FCA-i 與水痘帶狀皰疹病毒感染密切相關(guān)。因此2019年AHA/ASA 兒童腦卒中指南推薦對診斷FCA 的患者行腰穿，檢查皰疹病毒DNA和抗體，以決定是否需要使用阿昔洛韋治療[2]。由于FCA-i 發(fā)病機(jī)制可能與免疫性炎癥相關(guān)，因此使用糖皮質(zhì)激素治療FCA-i 一直被關(guān)注。近期一項回顧性研究比較了21例接受糖皮質(zhì)激素和抗血栓聯(lián)合治療及53例單獨(dú)接受抗血栓治療的FCA-i兒童的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組神經(jīng)損傷低，兩組在復(fù)發(fā)率和血管再通方面無統(tǒng)計學(xué)差異[8]。這項研究為糖皮質(zhì)激素治療FCA-i 提供了初步證據(jù)，但尚缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對照研究證實糖皮質(zhì)激素在FCA-i中的有效性和安全性，有待后序研究進(jìn)一步證實。

FCA-d 為顱內(nèi)動脈夾層。FCA-d 和FCA-i 在常規(guī)血管影像學(xué)檢查中均表現(xiàn)為血管狹窄或閉塞，鑒別存在困難。近年來發(fā)展的血管壁成像（vessel wall imaging,VWI）是一種新興的影像學(xué)技術(shù)，通常包括非增強(qiáng)和增強(qiáng)的高分辨、壓脂、軸位和冠狀位的T 1序列。這種黑血成像技術(shù)，抑制血流信號，從而聚焦于血管壁，有利于血管病不同病因的鑒別[9]。在VWI 中，F(xiàn)CA-d 在非增強(qiáng)壓脂序列中可清晰顯示壁內(nèi)血腫，而FCA-i可表現(xiàn)為管壁增厚和強(qiáng)化[10]。VWI技術(shù)的使用將大大提高動脈病分類診斷的正確率，指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。

FCA 總體預(yù)后良好，雖然在最初3～6 個月隨訪時可能存在血管狹窄進(jìn)展，但大部分患兒6～12個月后病情穩(wěn)定或恢復(fù)[11]。在臨床工作中，如遇影像學(xué)符合FCA 診斷的患兒，需完善腦脊液皰疹病毒核酸和VWI檢查，以指導(dǎo)FCA的分類和治療。

1.2 顱頸動脈夾層

CCAD 占兒童AIS 的7.5%～20%[2]，是由動脈壁結(jié)構(gòu)完整性受損，血液在動脈壁層間積聚引起。CCAD 的臨床癥狀主要包括局部血管撕裂引起的疼痛和壓迫癥狀（如Horner綜合征，顱神經(jīng)麻痹）以及相應(yīng)動脈供血區(qū)的腦梗死；顱內(nèi)動脈夾層還可引起蛛網(wǎng)膜下腔出血。CCAD 的診斷主要依靠影像學(xué)。內(nèi)膜瓣、雙腔征、假性動脈瘤、壁內(nèi)血腫是確診CCAD的影像學(xué)特征[12]。CCAD 在影像學(xué)上還可表現(xiàn)為局灶性狹窄、閉塞或串珠征，但不具特異性。大部分患者起病前有外傷誘因，外傷可能僅是輕微頭部碰撞，少數(shù)合并遺傳性結(jié)締組織病或椎體發(fā)育異常等。Nash 等[13]回顧性總結(jié)既往文獻(xiàn)報道的182例CCAD患兒的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)平均起病年齡8.6歲（范圍6個月～17 歲），男性多見（68%）；102例（56%）患兒起病前有外傷病史；以后循環(huán)（61%）和顱外段受累（64%）為主，其中椎動脈V3段（椎體C1-C2 水平）夾層最為常見。目前兒童CCAD 診斷仍以2012年兒童動脈缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)分類和診斷評估提出的標(biāo)準(zhǔn)[3]為主要診斷依據(jù)，符合以下三條之一可診斷：①影像學(xué)存在雙腔征、內(nèi)膜瓣、假性動脈瘤或壁內(nèi)血腫；②影像學(xué)檢查提示頸部動脈存在節(jié)段性狹窄或閉塞，且之前6周內(nèi)存在顱頸部外傷、頭及頸部疼痛病史；③即使沒有外傷史，存在椎動脈C2椎體水平狹窄或閉塞也可診斷。

首診CCAD 后需抗血小板或抗凝治療至少3～6個月，根據(jù)影像學(xué)復(fù)查情況決定具體療程。目前CCAD 中抗血小板或抗凝治療哪種更優(yōu)沒有明確推薦。根據(jù)中國2015年頸部動脈夾層指南[14]，對于出現(xiàn)大面積腦梗死、神經(jīng)功能殘疾程度嚴(yán)重[美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）評分≥15分]、有使用抗凝禁忌時，傾向使用抗血小板藥物；如果夾層動脈出現(xiàn)重度狹窄、存在不穩(wěn)定血栓或假性動脈瘤，傾向使用抗凝藥物。對于顱內(nèi)夾層，因出血風(fēng)險高，推薦使用抗血小板治療。兒童CCAD 的預(yù)后取決于受累動脈和梗死的范圍，2/3患兒隨訪中夾層部分或全部修復(fù)再通。12%～19%可出現(xiàn)復(fù)發(fā)事件，復(fù)發(fā)者可考慮血管介入治療。對于椎動脈V 3 段夾層復(fù)發(fā)患兒可考慮單側(cè)椎動脈離斷（單側(cè)受累時）、C1-C2椎體后段融合（雙側(cè)受累時）、椎管內(nèi)纖維組織清除（存在活動性椎動脈受壓）等術(shù)式[15]。

兒童CCAD 并不少見，其中椎動脈V 3 段夾層是學(xué)齡期男孩后循環(huán)腦卒中的重要病因。臨床中如遇后循環(huán)卒中患兒，需及時完善頸部磁共振血管成像或CT血管造影檢查以明確病因。

2 AIS相關(guān)基因

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多AIS 的易感基因或致病基因被發(fā)現(xiàn)。這些基因變異可引起血管壁膠原蛋白、平滑肌、內(nèi)膜的合成及功能障礙，從而導(dǎo)致AIS 發(fā)生。如RNF 213是亞洲人群moyamoya病的易感基因[16]。近期發(fā)現(xiàn)，BRCC 3/MTCP 1、GUCY1A3也與moyamoya 病易感有關(guān)[17]。文獻(xiàn)報道的AIS的致病基因包括ADA2、ACTA2、COL4A1/COL4A2、NOTCH3、HTRA1、GLA等。NOTCH3和HTRA 1分別引起伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性和隱性遺傳性腦動脈病，幾乎均在成人發(fā)病。GLA編碼α半乳糖苷酶A，其變異導(dǎo)致Fabry病。Fabry病是X連鎖隱性遺傳病，屬于溶酶體病。經(jīng)典Fabry 病在兒童或青少年期出現(xiàn)肢端感覺異常、血管角化瘤、少汗和特征性的角膜與晶狀體渾濁，隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)心臟、腦及腎臟血管病變。腦卒中事件通常在40～50 歲發(fā)生，且大部分患者為后循環(huán)AIS[18]。本文主要對引起兒童AIS的ADA2、ACTA2和COL4A1/COL4A2基因進(jìn)行詳細(xì)介紹。

2.1 ADA2基因

ADA2基因編碼腺苷脫氨酶2。此基因變異導(dǎo)致的腺苷脫氨酶2缺乏癥為常染色體隱性遺傳的自身炎癥性疾病[19-20]。其臨床表現(xiàn)以血管炎、免疫缺陷和血液系統(tǒng)異常為主。血管炎常在10 歲前起病，臨床表現(xiàn)類似結(jié)節(jié)性多動脈炎，可累及皮膚、腦、消化道、腎臟等多器官。神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為AIS、出血性腦卒中、顱神經(jīng)和周圍神經(jīng)病，其中以缺血性腦卒中最為常見，影像學(xué)以基底節(jié)區(qū)和腦干的腔隙性腦梗死為主要表現(xiàn)。免疫缺陷以丙種球蛋白降低為主，部分患者合并淋巴細(xì)胞增殖性疾病。血液系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)為單系或多系血細(xì)胞減少。患者常有發(fā)熱、肝脾大、C反應(yīng)蛋白及血沉升高等系統(tǒng)性炎癥證據(jù)。治療首選腫瘤壞死因子拮抗劑，其他免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等也有治療成功的報道。對于以骨髓衰竭或免疫失調(diào)為主的個體或腫瘤壞死因子拮抗劑治療無效者，可行骨髓移植。診斷此病后應(yīng)避免使用抗血小板和抗凝藥物，因其可導(dǎo)致出血風(fēng)險增高。

2.2 ACTA2基因

ACTA 2基因編碼平滑肌肌動蛋白α 2，其變異引起常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)平滑肌功能障礙綜合征（smooth muscle dysfunction syndrome，SMDS）[21-22]。既往文獻(xiàn)報道，ACTA 2基因的致病變異均發(fā)生在第179位精氨酸，最常見為p.R179H。臨床癥狀主要包括先天性瞳孔擴(kuò)張、動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈高壓、主動脈及其他動脈動脈瘤、煙霧樣腦血管疾病、腸道蠕動減少及旋轉(zhuǎn)不良、膀胱低張等。Regalado 等[21]回顧性分析33例確診SMDS 的患者資料發(fā)現(xiàn)，除1例患者外，ACTA2基因均為新發(fā)變異。神經(jīng)系統(tǒng)受累方面，95%患者存在腦室周圍白質(zhì)異常，77%有顱內(nèi)動脈狹窄，27%有AIS，18%存在癲癇發(fā)作。目前此病尚無有效治療方法，診斷后需多學(xué)科合作護(hù)理和定期監(jiān)測，以降低主動脈夾層破裂、腦卒中等發(fā)生風(fēng)險。雖然在SMDS 中也有使用血運(yùn)重建術(shù)治療顱內(nèi)血管狹窄的報道，但其術(shù)后腦卒中復(fù)發(fā)的比例遠(yuǎn)高于經(jīng)手術(shù)治療后的moyamoya病[21]。

2.3 COL4A1/COL4A2基因

COL4A1/COL4A2基因分別編碼膠原蛋白4的α1和α2亞基，其變異引起的疾病為常染色體顯性遺傳，存在外顯率不全，患者存在多系統(tǒng)受累[23]。神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)病變、腦穿通畸形、腦卒中等；眼受累可出現(xiàn)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜動脈屈曲、斜視等；另外腎囊腫、血尿、心律失常、肌無力、肌酶升高在此基因變異相關(guān)患者中也有不同比例報道。此病目前尚無有效治療方法。

3 再灌注治療

再灌注治療目前已是成人AIS 的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括靜脈溶栓、動脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓。兒童AIS再灌注治療的有效性和安全性一直未明確。但近來的一些研究讓我們看到了兒童AIS再灌注治療的曙光。如在靜脈溶栓方面，Amlie-Lefond等[24]回顧性總結(jié)16個中心26例使用阿替普酶治療AIS的兒童，其中位年齡14歲（范圍1.1～17歲），溶栓后無患兒出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，僅2例發(fā)生鼻出血。使用貝葉斯β 二項式模型估計兒童靜脈溶栓出血的風(fēng)險僅為2.1%。TIPS 試驗是美國國立衛(wèi)生研究院資助的1 期隨機(jī)對照臨床試驗，旨在確定靜脈阿替普酶治療兒童AIS的安全性和藥代動力學(xué)，其納入2～18歲診斷AIS 且發(fā)病時間在4.5 小時之內(nèi)的患者，實驗最終因低入組率被迫關(guān)閉，但其幫助建立了評估和照顧超急性期兒童AIS 患者的醫(yī)療體系，為后續(xù)研究提供了基礎(chǔ)[25]。在血管內(nèi)取栓方面，一項回顧性多中心的隊列研究納入來自歐洲和美國27 個卒中中心2000年1 月1 日至2018年12 月31 日所有接受血管內(nèi)取栓的年齡＜18歲的患者，中位隨訪16個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)73 名兒童NIHSS 評分由入院時的中位數(shù)14.0分（四分位間距9.2～20.0分）改善到入院第7天時的4.0分（2.0～7.3分）；6個月隨訪時改良Rankin評分中位數(shù)為1.0分（0～1.6分），24個月時為1.0分（0～1.0分）；僅1例患兒（1%）有出血并發(fā)癥，4例患兒（5%）發(fā)生了短暫性圍手術(shù)期血管痙攣[26]。因此作者認(rèn)為兒童AIS血管內(nèi)機(jī)械取栓術(shù)的安全性與成人沒有區(qū)別，大多數(shù)接受治療的兒童神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局良好。Bhatia等[27]對1999年至2019年4月兒童AIS血管內(nèi)取栓的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，共分析110例兒童113次取栓術(shù)，發(fā)現(xiàn)87/96(90.6%)長期神經(jīng)功能結(jié)局良好（改良Rankin評分0～2分），55/79(69.6%)短期神經(jīng)預(yù)后良好，86/98(87.8%)血管造影顯示血管再通，僅2例死亡，1例有癥狀性顱內(nèi)出血，同樣證實兒童血管內(nèi)取栓的安全性和有效性?；谝陨涎芯?，2019年AHA/ASA 兒童腦卒中指南推薦符合以下標(biāo)準(zhǔn)的兒童AIS 患者可考慮行再灌注治療[2]：持續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷（如干預(yù)時兒童NIHSS ≥6 分或高于DAWN 實驗標(biāo)準(zhǔn)）；影像學(xué)證實大血管閉塞；年齡大（能夠?qū)?dǎo)管送入小管徑的腹股溝和腦動脈及考慮到存在造影劑、放射性暴露）；需要兒童卒中專家評估；需要對兒童和成人血管內(nèi)治療有經(jīng)驗的外科醫(yī)師實施。雖然上述研究為兒童AIS 再灌注治療的開展提供了依據(jù)，但尚缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實其有效性和安全性。

腦卒中再灌注治療需在合適的時間窗內(nèi)進(jìn)行，在成人AIS 治療指南中，靜脈溶栓的時間窗為4.5小時，而動脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓為6 小時，部分患者手術(shù)取栓時間窗可延長至24 小時。目前在兒童AIS 中再灌注治療的時間窗尚不明確，多參考成人標(biāo)準(zhǔn)。但有研究表明雖患兒大多數(shù)能在6 小時內(nèi)就診，但影像學(xué)確定診斷的中位時間為15～24 小時[28-29]。診斷延遲大多因醫(yī)師未考慮AIS的可能或未能及時行磁共振成像檢查（需鎮(zhèn)靜或麻醉）。這大大限制了兒童腦卒中再灌注治療的開展，因此提高基層和急診醫(yī)師對AIS 的認(rèn)識，建立兒童AIS 治療的綠色通道對提高兒童AIS 再灌注治療率，改善預(yù)后至關(guān)重要。

目前國內(nèi)兒童AIS 再灌注治療報道尚少，僅周兵等[30]報道7例兒童AIS手術(shù)取栓治療。在今后的臨床實踐中對符合再灌注治療標(biāo)準(zhǔn)的患兒可進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

近年來，兒童AIS診治進(jìn)展頗多，本文著重從腦動脈病的分類和診治進(jìn)展、AIS 相關(guān)基因及再灌注治療這三個方面進(jìn)行了綜述，然而兒童AIS 仍有許多問題需進(jìn)一步探索，如糖皮質(zhì)激素治療FCA-i 的有效性、兒童再灌注治療的對象選擇、再灌注治療的有效性和安全性。由于兒童AIS病因繁多、癥狀復(fù)雜多樣且多為危急重癥，急性期神經(jīng)科醫(yī)師熟練掌握AIS 患兒的癥狀體征，特別是熟練應(yīng)用恰當(dāng)?shù)挠跋裥蛄?，盡早明確診斷、判斷病因、及時正規(guī)治療是挽救患兒生命、減少殘疾的關(guān)鍵。期待在今后工作中通過開展多學(xué)科、多中心合作研究進(jìn)一步解決這些問題，以提高兒童AIS的整體預(yù)后。