卵巢低反應(yīng)的研究進(jìn)展

陳立群

摘要：隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展與創(chuàng)新，近年來輔助生殖技術(shù)（ART）被廣泛運(yùn)用于臨床不孕不育病人治療中，獲得醫(yī)師及不孕夫妻普遍認(rèn)可。但是在進(jìn)行控制性超促排卵過程中，病人出現(xiàn)不同卵巢反應(yīng)性（包括卵巢高反應(yīng)、卵巢正常反應(yīng)及卵巢低反應(yīng)），而臨床針對(duì)卵巢不同的反應(yīng)性，會(huì)進(jìn)行個(gè)體化的促排卵方案制定。

關(guān)鍵詞：卵巢低反應(yīng);控制性超促排卵;微刺激方案;研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】 R711.75 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）13--01

在體外受精（IVF）/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）-胚胎移植（ET）各環(huán)節(jié)中控制性超促排卵（COH）至關(guān)重要[1]。卵巢低反應(yīng)（POR）作為COH治療過程中常見反應(yīng)之一，主要是指卵巢對(duì)外源性促性腺素（Gn）的刺激呈現(xiàn)不良反應(yīng)狀態(tài)[2]。POR以獲卵數(shù)少、高周期取消率為主要表現(xiàn)，且臨床妊娠幾率較低（10%～20%）[3]。COH病人中出現(xiàn)POR占比為9%～24%，且近年來呈逐年遞增趨勢(shì)，因此采取科學(xué)合理的治療方案尤為必要。本文針對(duì)卵巢低反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)治療方案不足之處及微刺激方案優(yōu)勢(shì)、藥物作用機(jī)制、適用群體以及臨床效果等方面展開綜述，內(nèi)容如下。

1. 卵巢低反應(yīng)診斷

POR診斷以博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)：（1）年齡達(dá)到并超過40歲，屬于高齡不孕者或者已知存在其他具有獲得性或遺傳性因素造成自身卵泡減少;（2）既往存在由于卵泡發(fā)育低于3個(gè)情況而造成周期取消的病史（不包含微刺激治療）;（3）卵巢儲(chǔ)備功能出現(xiàn)異常：檢測結(jié)果顯示基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）<5～7個(gè)或抗苗勒管激素（AMH）<0.5～1.1ng/mL。上述3條中符合2條及以上者即可診斷為POR[4]。

2.傳統(tǒng)治療方案

輔助生殖技術(shù)中卵巢刺激占據(jù)重要地位，臨床一直通過對(duì)卵巢進(jìn)行刺激以達(dá)到獲取更多卵母細(xì)胞的目的，從而對(duì)IVF治療途中不足之處進(jìn)行彌補(bǔ)，使得胚胎移植可以有多個(gè)選擇。臨床最常用卵巢刺激方案為促性腺激素釋放激素（GnRH）聯(lián)合外源性卵泡刺激素（FSH）。但是其存在諸多不良反應(yīng)：（1）卵泡過多發(fā)育會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)激素水平發(fā)生變化，使得卵子胚胎質(zhì)量及子宮內(nèi)膜容受性受到影響，導(dǎo)致OHSS風(fēng)險(xiǎn)上升;（2）卵母細(xì)胞容易出現(xiàn)非整倍體情況，且胚胎染色體發(fā)生異常情況較多;（3）超量排卵引發(fā)的遠(yuǎn)期卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加;（4）GnRHa會(huì)對(duì)顆粒細(xì)胞E2合成形成阻礙，對(duì)于胚胎著床與妊娠維持具有不利影響;（5）療程漫長、程序復(fù)雜且價(jià)格昂貴，病人往往容易存在過重的身心負(fù)擔(dān)[5]。因此臨床有學(xué)者提出治療過程中選擇“微刺激”療法，即對(duì)卵巢使用小劑量促排卵藥物。

3. 微刺激方案

3.1微刺激方案優(yōu)勢(shì)

微刺激方案主要優(yōu)點(diǎn)為經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、簡單便捷以及可重復(fù)性高等，其主要在不對(duì)垂體進(jìn)行進(jìn)行降調(diào)節(jié)前提下，單純使用藥物（如尿促性腺素、克羅米芬等）促排卵[6]。近年來臨床針對(duì)卵巢低反應(yīng)病人逐漸采用微刺激方案進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)微刺激方案相比常規(guī)促排卵方案，優(yōu)勢(shì)如下：藥物使用劑量極少，與生理狀態(tài)更為接近，因此所獲取的卵母細(xì)胞質(zhì)量更佳，尤其是針對(duì)部分促排卵未獲得優(yōu)質(zhì)胚胎的病人，選擇微刺激方案既能夠避免浪費(fèi)醫(yī)療資源，促進(jìn)卵母細(xì)胞利用效能提高，從而減少促排卵治療所造成的諸多母嬰并發(fā)癥，又能夠提高IVF/ ICSI治療性價(jià)比。微刺激方案可以通過注射次數(shù)的縮減、藥物影響的降低，一定程度上減少取卵手術(shù)引起的疼痛與不適感，從而明顯減輕病人心理壓力，且有利于病人術(shù)后活動(dòng);其對(duì)卵巢及激素水平不會(huì)形成較大干擾，因此在每次進(jìn)行促排卵后無需等待卵巢恢復(fù)時(shí)間，且損傷輕微，可重復(fù)多次取卵[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，盡管用常規(guī)IVF方案獲得的胚胎數(shù)量是用微小刺激IVF方案獲得的兩倍，但用常規(guī)IVF方案獲得的2倍體胚胎數(shù)量并不高于用微小刺激IVF方案獲得的胚胎數(shù)量多[8]。

3.2來曲唑（LE）促排卵

LE屬于芳香化酶抑制劑，其促排卵原理主要通過以下三點(diǎn)體現(xiàn)：（1）LE通過對(duì)芳香化酶活性發(fā)揮抑制作用從而阻礙內(nèi)源性雌激素合成，導(dǎo)致雌激素?zé)o法正常發(fā)揮其負(fù)反饋?zhàn)饔?，促使下丘腦大量分泌GnRH，進(jìn)一步對(duì)垂體產(chǎn)生刺激，生成更多Gn，從而達(dá)到促進(jìn)卵泡生長及發(fā)育的目的;（2）LE對(duì)雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に剡^程具有一定抑制效果，從而導(dǎo)致卵巢內(nèi)部雄激素大量堆積，使得雄激素處于相對(duì)較高環(huán)境中，以此提高卵泡對(duì)FSH的反應(yīng)性;（3）LE還可以對(duì)機(jī)體分泌胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及其他相似因子起到促進(jìn)作用，使得卵巢敏感度上升，對(duì)外源性Gn具有較大反應(yīng)性，與FSH發(fā)揮協(xié)同作用共同促進(jìn)卵泡生長發(fā)育[10-11]。

3.3克羅米芬（CC）促排卵

CC促排卵的藥物機(jī)制是：CC屬于非甾體制劑，為人工合成藥物，其結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相近，其主要通過對(duì)雌激素發(fā)揮拮抗作用進(jìn)而影響下丘腦，與雌激素受體結(jié)合，使內(nèi)源性的雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔貌荒苷０l(fā)揮，從而使下丘腦生成更多的GnRH，進(jìn)一步刺激垂體產(chǎn)生更多的Gn，對(duì)卵泡生長、發(fā)育、成熟以及排卵均具有促進(jìn)作用;另外，CC又能對(duì)雌激素對(duì)垂體的正反饋調(diào)節(jié)作用形成抑制，防止內(nèi)源性LH峰出現(xiàn)，避免發(fā)生排卵提前的情況。CC半衰期較長藥效持久（達(dá)6h）[12-13]。徐曉航[14]等人報(bào)告指出，采用CC與LE聯(lián)合微刺激促排卵方案新鮮周期臨床妊娠率較高，且能夠減少對(duì)內(nèi)膜容受性的不良影響，是POR病人可行的促排卵方案。

3.4微刺激方案適用群體

卵巢儲(chǔ)備能力下降、卵巢低反應(yīng)者，特別是不孕癥高齡病人為微刺激方案主要適用群體。針對(duì)POR已預(yù)期病人，微刺激方案受精率正常，且有較高幾率獲得MⅡ卵，而針對(duì)POR未預(yù)期病人，微刺激方案能夠促使其Gn用量與天數(shù)減少，但對(duì)其助孕結(jié)局并無改善作用。

3.5 臨床效果

微刺激方案相較于傳統(tǒng)方案，操作簡單，可以在促排卵過程中減少Gn用量并降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。促排卵治療中Gn大劑量使用，可能會(huì)導(dǎo)致染色體、卵母細(xì)胞發(fā)生異常情況增多，進(jìn)而對(duì)胚胎種植及發(fā)育產(chǎn)生影響。傳統(tǒng)促排卵方案存在藥物注射、激素測定及超聲檢查等操作頻繁，導(dǎo)致病人心理壓力增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，容易造成治療信心喪失，進(jìn)而選擇中途放棄助孕。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)促排卵方案治療后病人產(chǎn)后發(fā)生抑郁癥幾率較大。

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