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    黃嘌呤氧化酶肽類抑制劑的研究進(jìn)展

    2022-07-02 03:49:40程述震林澤鑫
    食品科學(xué) 2022年11期
    關(guān)鍵詞:范德華黃嘌呤殘基

    袁 禛,程述震,吳 迪,林澤鑫,杜 明,*

    (1.大連工業(yè)大學(xué)食品學(xué)院,國家海洋食品工程技術(shù)研究中心,遼寧 大連 116034;2.大連工業(yè)大學(xué),海洋食品精深加工省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,遼寧 大連 116034;3.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院,北京 100083)

    隨著生活水平的日益提高,人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,各個(gè)國家痛風(fēng)發(fā)病率也明顯升高,痛風(fēng)已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。Chen Yuzhu等統(tǒng)計(jì)表明,我國痛風(fēng)患病率農(nóng)村高于城市,沿海高于內(nèi)陸,但內(nèi)陸高寒地區(qū)高于其他地區(qū)。據(jù)報(bào)道,我國男性痛風(fēng)的發(fā)病率高于女性,男性30歲和女性50歲是發(fā)病的危險(xiǎn)年齡。痛風(fēng)是由于嘌呤類物質(zhì)代謝增加或尿酸排泄異常引起的一種反復(fù)發(fā)作的炎癥性疾病。痛風(fēng)與高尿酸血癥是同一疾病的不同病程時(shí)期,高尿酸血癥是一個(gè)先決條件,臨床上,男性血尿酸水平大于7.0 mg/dL、女性血尿酸水平大于6.0 mg/dL即可確診為高尿酸血癥。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)作的第一個(gè)病程時(shí)期,只有一部分高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng),痛風(fēng)的患病率遠(yuǎn)低于高尿酸血癥的患病率,原因目前尚不清楚。

    目前痛風(fēng)尚無法徹底根治,對患者的治療主要是控制血尿酸水平和急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作,預(yù)防尿酸鹽沉積,防止痛風(fēng)石形成及腎功能損害?,F(xiàn)有痛風(fēng)藥物如別嘌呤醇、苯溴馬隆、秋水仙堿等,有很多副作用。有研究證明,黃酮類、酚酸類、萜類、生物堿類等化合物具有良好的降尿酸作用,但是天然活性物質(zhì)的提取成本極高,限制了其工業(yè)化應(yīng)用。蛋白來源的小分子降尿酸肽具有制備成本低、安全性高、易吸收、高活性、穩(wěn)定性和特異性等特點(diǎn),已引起研究者的關(guān)注。一些肽不僅在體外具有黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)抑制活性,在體內(nèi)也被發(fā)現(xiàn)具有降尿酸的活性。所以開發(fā)食品來源的、新型的、低毒副作用的降尿酸活性物質(zhì)具有重要的意義。雖然活性肽已成為降尿酸研究領(lǐng)域的熱點(diǎn),但鮮見關(guān)于此方面的研究,目前國內(nèi)外有關(guān)降尿酸活性的研究聚焦于XO抑制劑的篩選。

    1 黃嘌呤氧化酶概述

    新鮮牛奶中含有一種物質(zhì),可使加入醛類的美蘭或靛藍(lán)溶液褪色,這種物質(zhì)被命名為沙爾丁格酶(Shardinger enzyme),也就是后來發(fā)現(xiàn)的XO。XO是嘌呤代謝中的關(guān)鍵酶,廣泛存在于各種生物體中,哺乳動(dòng)物的XO不僅大量存在于肝臟,而且也大量存在于肺、乳腺、腎臟、腸道等具有血管內(nèi)皮細(xì)胞的器官。

    XO結(jié)構(gòu)和功能研究中的XO大多是從牛乳中分離出來的,盡管也對人、禽和細(xì)菌來源的XO進(jìn)行了表征,但是研究發(fā)現(xiàn)所有這些來源的酶氧化還原中心的結(jié)構(gòu)都相同。XO是一種底物非專一性的羥化酶,主要功能是催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤,再進(jìn)一步催化黃嘌呤氧化生成尿酸,其底物包括嘌呤、嘧啶、蝶呤、芳雜環(huán)和某些醛類等。體內(nèi)的黃嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸的過程中,鉬中心首先得到2個(gè)電子,由正六價(jià)降低至正四價(jià),經(jīng)兩個(gè)鐵硫中心(2Fe-2S)中心傳遞,然后通過黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,F(xiàn)AD)將電子傳給NAD或氧分子,將其轉(zhuǎn)化成NADH或O。此外,XO還在小腸吸收鐵離子和肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的過程中發(fā)揮重要作用。不同來源的XO均為分子質(zhì)量為300 kDa的蛋白質(zhì),由兩個(gè)相同的亞基組成,每一個(gè)亞基全長1 333~1 358個(gè)氨基酸,具體數(shù)目依不同物種而定。圖1A所示為XO中的1個(gè)亞基,圖1B紅色透明圓球所示為XO的活性位點(diǎn)及抑制劑作用區(qū)域,每個(gè)亞基有3個(gè)結(jié)構(gòu)域(圖1C):1個(gè)鉬輔因子(molybdopterin,Mo-pt);兩個(gè)鐵硫中心(2Fe-2S)和1個(gè)FAD,3個(gè)部分幾乎呈線性排列。其中包含Mo-pt的鉬蝶呤中心是XO催化的關(guān)鍵位點(diǎn),它通過兩個(gè)S原子與蝶呤相連,以Mo=O中的O為頂點(diǎn)形成一個(gè)四面錐體的結(jié)構(gòu)。氨基酸殘基Glu802、Arg880、Glu1261(牛乳XO的氨基酸順序)是促進(jìn)催化反應(yīng)的關(guān)鍵殘基。黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor,XOI)一般與鉬蝶呤中心的催化活性位點(diǎn)結(jié)合,可逆或不可逆地抑制XO活力,防止底物發(fā)生羥化反應(yīng),減少尿酸生成,降低血清中尿酸的濃度,達(dá)到治療高尿酸的效果。XOI通過抑制XO活性減少尿酸的生成,進(jìn)而降低血清中尿酸的濃度。

    圖1 XO的結(jié)構(gòu)及氨基酸序列Fig.1 Structure and amino acid sequence of XO

    2 黃嘌呤氧化酶混合肽類抑制劑

    目前研究發(fā)現(xiàn)的XO混合肽類抑制劑原料分為乳類、牲畜類、海產(chǎn)品類3種,其中以海產(chǎn)品類研究居多。表1列出了XO混合肽類抑制劑的原料、酶解用酶及抑制效果。劉丹等發(fā)現(xiàn)乳清蛋白粉酶解物具有顯著的降尿酸活性;張瑞雪等發(fā)現(xiàn)富含鵝肌肽的雞胸肉酶解物能有效降低尿酸水平,緩解小鼠的急性高尿酸血癥;趙謀明等研究發(fā)現(xiàn)6.4 mg/mL(以氮計(jì))秋刀魚酶解物的XO抑制率達(dá)到(39.24f0.01)%;鄒琳等研究發(fā)現(xiàn)8.8 mg/mL(以氮計(jì))鰹魚背腹肉酶解物的XO抑制率為62.26%;劉洋使用不同種類單酶和復(fù)合酶酶解海洋魚,其中復(fù)合酶獲得的酶解物體外XO抑制率最高,為39.24%;吉薇等研究發(fā)現(xiàn)扁舵鰹魚低聚肽能抑制XO的活力,減少尿酸的生成和尿酸鹽晶體的沉積。

    表1 XO混合肽類抑制劑的來源與活性Table 1 Sources and activity of mixed peptide inhibitors of XO

    3 黃嘌呤氧化酶單一肽類抑制劑

    為了確定混合肽類抑制劑中發(fā)揮作用的肽,研究者們通常要將混合肽進(jìn)行分離純化,質(zhì)譜鑒定得到肽序列,固相合成后對其進(jìn)行研究。圖2展示了肽類抑制劑酶解、分離純化的通用步驟和技術(shù),表2列舉了近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的XO單一肽類抑制劑及其抑制效果,由于不同研究體系對應(yīng)的陽性對照別嘌呤醇的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC)不同,故將不同文獻(xiàn)中別嘌呤醇的IC值也列出。

    表2 XO單一肽類抑制劑及其對XO的抑制效果Table 2 Single-peptide inhibitors of XO and their XO-inhibitory effects

    圖2 肽類抑制劑制備的通用步驟Fig.2 General steps for the preparation of peptide inhibitors

    Liu Naixin等將制得的水稻提取物用Sephadex G-50凝膠過濾柱純化后,進(jìn)行兩輪高效液相色譜分離,得單一肽AAAAGAKAR(RDP1);進(jìn)一步體外研究表明1 mg/mL RDP1對XO有明顯的抑制作用,是1 mg/mL別嘌呤醇抑制作用的1/4,高尿酸血癥大鼠模型也證明了1 mg/kg RDP1對XO的抑制活性高于10 mg/kg別嘌呤醇。Jang等以平菇為原料制得提取物,通過Sephadex G-50凝膠色譜層析、超濾、C固相萃取色譜和反相高效液相色譜等方法純化得單一肽FCH,F(xiàn)CH的IC值為0.9 mg/mL。Nongonierma等研究發(fā)現(xiàn)在不同的乳蛋白底物中,只有乳鐵蛋白水解液表現(xiàn)出XO抑制作用。研究的12種二肽中,只有含Trp的肽Val-Trp及其反肽Trp-Val具有XO抑制活性,且XO抑制率分別為(37.2f2.2)%、(36.7f11.2)%。Nongonierma等還發(fā)現(xiàn)除Trp外,其他氨基酸均不能抑制XO。黎青勇等將脫脂脫酚核桃蛋白酶解物用Sephadex G-15凝膠色譜層析和反相高效液相色譜法分離純化后,采用超高壓液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用共解析出7種核桃蛋白肽片段:WDD、HCPF、WDQW、PPKNW、WPPKN、ADIYTE和WSREEQE;其對XO的IC值分別為(2.41f0.02)、(15.07f1.74)、(0.95f0.01)、(2.21f0.04)、(2.06f0.05)、(7.37f0.14)、(1.88f0.00)mmol/L。Murota等以鯊魚鰭軟骨為原料進(jìn)行酶解,在酶解產(chǎn)物中鑒定出兩條肽YLDNY和SPPYWPY,這兩條肽在體外時(shí)并沒有XO抑制活性,但一些來源于YLDNY的二肽或三肽如Asp-Asn卻表現(xiàn)出體外XO抑制活性。這可能是肽在消化吸收的過程中分解成更小的肽段,從而發(fā)揮XO抑制活性或誘導(dǎo)了內(nèi)源性XO抑制劑的活性,這些片段肽的IC值是別嘌呤醇的13~23 倍。Li Yujuan等以鰹魚糜蛋白為原料,用木瓜蛋白酶酶解得水解產(chǎn)物。用離子交換色譜法、凝膠過濾色譜法純化具有強(qiáng)XO抑制活性的組分,通過液相色譜電噴霧電離串聯(lián)質(zhì)譜鑒定出兩條抑制活性隨濃度的增加而增加的多肽PGACSN、WML。He Weiwei等用堿性蛋白酶水解得金槍魚肉得酶解物,用Sephadex G-15分離乙醇可溶組分后,進(jìn)一步利用超高效液相色譜進(jìn)行分離,通過質(zhì)譜鑒定出13 條肽,其中FH對XO的抑制率最高,IC值為25.7 mmol/L。宋敏杰通過固定化XO的磁性顆粒,采用配體垂釣的方法從藍(lán)點(diǎn)馬鮫魚肉蛋白水解物中獲得能夠與XO相互作用的配體,發(fā)現(xiàn)IIAPPER和AGFAGDDAPR這兩段序列都具有一定的XO抑制效果,IC值分別為6.08 mg/mL和6.15 mg/mL。Zhong Hao等以鰹魚為原料用中性蛋白酶酶解得酶解液,超濾收集600~1 000 Da部分后,通過基質(zhì)輔助激光解吸

    串聯(lián)飛行時(shí)間質(zhì)譜分析鑒定得到五肽ACECD,發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的XO抑制活性且其IC值為7.23 mg/mL。盛周煌以羅非魚皮膠原蛋白為原料用復(fù)合蛋白酶酶解后,通過超濾、離子交換柱層析、Sephadex G-25凝膠過濾、反相高效液相色譜分離純化,液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜鑒定得到TSPW,IC值為3.51 mg/mL。

    4 黃嘌呤氧化酶肽類抑制劑的活性機(jī)制

    研究者們通常使用分子對接的方法來說明XO肽類抑制劑的活性機(jī)制,表3列出并對比了文獻(xiàn)中敘述的單一肽類抑制劑和本綜述中這些肽與XO(PBD ID:1FIQ)對接時(shí)使用的分子對接軟件、使用酶的PDB ID及抑制機(jī)制。Nongonierma等將所有20種氨基酸和400種二肽與XO進(jìn)行對接,結(jié)果表明,XO與Trp或含有Trp的二肽之間的對接涉及到與XO中至少6個(gè)疏水氨基酸殘基的相互作用。AAAAGAKAR占據(jù)了XO的藥物活性腔之一的Mo-pt結(jié)構(gòu)域,Glu232作為黃嘌呤與XO相互作用的結(jié)合位點(diǎn)之一,在該反應(yīng)中起重要作用。WPPKN進(jìn)入疏水通道,阻礙了黃嘌呤和XO的相互作用。而ADIYTE位于B鏈表面,阻止了底物進(jìn)入疏水通道。ADIYTE由于與Mo-pt結(jié)構(gòu)域的相互作用較弱,因此ADIYTE對XO的抑制作用不如WPPKN。Li Qingyong等將20個(gè)氨基酸、400個(gè)二肽和8 000個(gè)三肽進(jìn)行了分子對接,結(jié)果表明:Trp是混合型抑制類型,Trp與XO的關(guān)鍵殘基Glu802、Leu873、Ser876、Arg880、Phe914、Phe1 009、Thr1 010、Val1 011、Leu1 014、Ala1 078、Ala1 079和Mos3 004有活性相互作用,包括氫鍵、疏水相互作用和范德華力,W和別嘌呤醇(降尿酸藥物)與XO的相互作用方式類似;PPKNW的XO抑制作用為非競爭性抑制類型,PPKNW與殘基Phe649、Leu712、His875、Glu879、Phe883、Pro1 012、Phe1 013、Tyr1 140、Phe1 142和Glu1 143有相互作用,包括氫鍵、疏水相互作用和范德華力;WDQW的XO抑制作用為混合型抑制類型,WDQW與關(guān)鍵殘基Glu802、Leu873、Ser876、Arg880、Phe914、Phe1 009、Thr1 010、Val1 011、Leu1 014、Ala1 078、Ala1 079和Mos3 004相互作用。PGACSN的氨基酸殘基與XO的關(guān)鍵殘基Glu802、Arg880、Glu1 261之間存在氫鍵和吸引電荷;而WML則主要通過疏水相互作用進(jìn)入疏水通道,然后在Leu和Asn768之間只觀察到一個(gè)氫鍵(2.036 ?),在Trp和Mos3 004活性位點(diǎn)之間形成一個(gè)π-硫鍵。FH與XO中的Ser876、Thr1 010之間存在兩個(gè)氫鍵,與Phe914有π-π堆積的相互作用。IIAPPER整條序列無法對接成功,而去掉兩端任意1個(gè)氨基酸之后的序列IIAPPE及IAPPER卻能對接成功,由于XO活性口袋接近蛋白表面,而不在內(nèi)部,因此有理由猜測該活性肽并非完全進(jìn)入活性口袋,而是有一部分留在活性口袋外側(cè),阻止了底物進(jìn)入活性中心,同樣達(dá)到了抑制酶活的效果。ACECD能插入到XO中含Mo原子的活性中心,并且通過氫鍵、疏水作用力和范德華力等與活性中心周圍的氨基酸殘基產(chǎn)生相互作用,ACECD可能與底物黃嘌呤之間存在競爭同一結(jié)合位點(diǎn)的現(xiàn)象。

    表3 XO抑制肽抑制機(jī)制Table 3 Mechanism of action of XO inhibitory peptides

    為了更好地表現(xiàn)分子對接結(jié)果,本文將相關(guān)研究中已知抑制肽的序列AAAAGAKAR、WPPKN、ADIYTE、W、PPKNW、WDQW、PGACSN、WML、FH、IIAPPER(IAPPER、IIAPPE)、ACECD與XO(PBD ID:1FIQ)進(jìn)行對接,酶的對接位點(diǎn)如圖1B所示,對接結(jié)果如圖3所示。從圖中可以看出,AAAAGAKAR與Glu879、Thr1 010之間存在范德華力、氫鍵、碳?xì)滏I和吸引電荷。WPPKN與Thr1 010、Glu879、Ser876、His875、Phe649之間存在范德華力、鹽橋、氫鍵、碳?xì)滏I、π-π堆積和π-π T型相互作用。ADIYTE與Arg871、Glu879、Phe649、Phe1 142、Ser1 141、Tyr1 140之間存在范德華力、鹽橋、氫鍵、碳?xì)滏I和π-烷基相互作用。W與Glu802、Pro1076、Lys771、Phe914、Ala1 079、Phe1 009、Leu1 014、Val1 011、Thr1 010之間存在范德華力、吸引電荷、氫鍵、碳?xì)滏I、π-π堆積、π-π T型和π-烷基相互作用。PPKNW與Thr1 010、Glu879、Phe649、Lys771、Pro1 076、Leu873、Leu1 014、Phe1 009、Val1 011之間存在范德華力、鹽橋、吸引電荷、氫鍵、碳?xì)滏I、π-陽離子、π-π T型和π-烷基相互作用。WDQW與Pro1 012、Tyr1 140、Leu712、His875、Glu879之間存在范德華力、鹽橋、碳?xì)滏I、π-孤電子對、π-π堆積、π-π T型和π-烷基相互作用。PGACSN與Glu879、Thr1 010、Ser876、His875、Arg871、Asp872之間存在范德華力、吸引電荷、氫鍵和碳?xì)滏I相互作用。WML與Arg871、Phe1 013、Lys771、Met770、Ala1 079、Phe914、Leu1 014、Thr1 010、Phe1 009、Val1 011之間存在范德華力、鹽橋、氫鍵、π-Sigma鍵、π-π堆積、π-π T型、烷基和π-烷基相互作用。FH與Ser1 080、Ser1 082、Ala1 078、Phe914、Gly799、Gly1 260、Arg912、Gln1 194、Phe798、Met1 038、Cys150之間存在范德華力、氫鍵、碳?xì)滏I、π-π堆積、π-π T型和π-烷基相互作用。IIAPPER與XO對接不成功,而去掉兩端任意1個(gè)氨基酸之后的序列IAPPER及IIAPPE卻能對接成功,IAPPER與Phe1 013、Ser1 141、Val1 011、Phe1 142、Tyr1 140、Glu879之間存在范德華力、鹽橋、氫鍵、碳?xì)滏I、烷基和π-烷基相互作用。IIAPPE與Phe914、Ser876、Phe1 009、Leu648、Phe647、Pro1 012、Thr1 010之間存在范德華力、氫鍵、碳?xì)滏I、烷基和π-烷基相互作用。ACECD與Arg871、Ser876、His875、Phe914、Glu802、Lys771、Glu879之間存在范德華力、吸引電荷、氫鍵、碳?xì)滏I、π-陽離子、π-氫鍵供體和π-硫相互作用。從對接結(jié)果可以推測出,較小分子的肽可以進(jìn)入疏水通道,進(jìn)入活性中心,從而阻礙底物的進(jìn)入而達(dá)到抑制酶活的效果,較大分子的肽段對接在疏水通道表面入口處,阻斷底物進(jìn)入活性中心,達(dá)到抑制酶活的效果。

    圖3 1FIQ與AAAAGAKAR(A)、WPPKN(B)、ADIYTE(C)、W(D)、PPKNW(E)、WDQW(F)、PGACSN(G)、WML(H)、FH(I)、IAPPER(J)、IIAPPE(K)、ACECD(L)分子對接結(jié)果Fig.3 Molecular docking results of 1FIQ with AAAAGAKAR (A),WPPKN (B), ADIYTE (C), W (D), PPKNW (E), WDQW (F), PGACSN (G),WML (H), FH (I), IAPPER (J), IIAPPE (K) and ACECD (L)

    5 黃嘌呤氧化酶肽類抑制劑的結(jié)構(gòu)特性

    研究XO肽類抑制劑的結(jié)構(gòu)特性可為研究者發(fā)現(xiàn)此類抑制劑提供一定的思路。Kubomura等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,含有肌肽及鵝肌肽的鯉魚提取物能夠降低血尿酸水平。而肌肽及鵝肌肽是否通過抑制XO活力來發(fā)揮降尿酸作用尚不明確。鄒琳等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,肌肽、鵝肌肽含量與XO抑制活性不存在明顯的量效關(guān)系,其認(rèn)為肌肽或鵝肌肽是通過其他機(jī)制達(dá)到了降尿酸的目的。Li Yujuan等發(fā)現(xiàn)中性或弱堿性肽比酸性肽更容易成為有效的XO抑制劑。Li Qingyong等發(fā)現(xiàn)含有Trp的肽具有相對較高的XO抑制活性,且Trp的位置對肽的XO抑制活性有一定的影響,Trp殘基數(shù)量的增加能有效提高含Trp肽的XO抑制活性。Nongonierma等的研究也表明含Trp的多肽對XO的抑制作用主要?dú)w因于Trp殘基。除Trp外,其他氨基酸均不能抑制XO活性。He Weiwei等發(fā)現(xiàn)含Trp的肽有顯著的XO抑制活性。含Phe的肽比含Trp的肽具有更強(qiáng)的XO抑制活性。由于XO的活性中心由一個(gè)疏水囊組成,是XO抑制劑發(fā)揮抑制作用的重要區(qū)域。因此,含有較多疏水氨基酸的部分可能更容易進(jìn)入XO活性中心的疏水區(qū)。除此之外,He Weiwei等還發(fā)現(xiàn)堿性氨基酸對含有Phe二肽的XO抑制活性起到關(guān)鍵作用,包含Phe和堿性氨基酸的二肽具有更強(qiáng)的XO抑制活性。鄒琳等認(rèn)為酶解液中發(fā)揮XO抑制活性的物質(zhì)主要是小分子的肽段。黎青勇的分子對接結(jié)果表明,芳香族氨基酸(包括Trp、Tyr、Phe和His)具有較高的Vina分?jǐn)?shù),預(yù)測這類氨基酸能促使多肽具有較高的XO抑制活性;總體上,芳香族的氨基酸殘基在N端位置有利于多肽具有較高的Vina分?jǐn)?shù),芳香族的氨基酸殘基在中間位置卻不利于多肽Vina分?jǐn)?shù)的提高,從而預(yù)測不能有效抑制XO的催化活性。綜上所述,小分子、疏水性(含芳香族氨基酸)、中性或弱堿性、芳香族的氨基酸殘基在N端位置的多肽可能具有更高的XO抑制活性。

    6 結(jié) 語

    現(xiàn)有痛風(fēng)藥物有很多副作用。天然活性物質(zhì)的提取成本極高,限制了其工業(yè)化應(yīng)用,開發(fā)食品來源的、新型的、低毒副作用的降尿酸活性物質(zhì)具有重要的意義。根據(jù)其結(jié)構(gòu)共性,研究者在開發(fā)一種新的XO肽類抑制劑時(shí)可著重分離純化小分子、疏水性、中性或弱堿性多肽,這樣更容易得到XO抑制率高的肽段。因此,研究此類抑制劑的結(jié)構(gòu)共性,可為研究者發(fā)現(xiàn)新的XO肽類抑制劑提供方向。這類抑制劑擺脫了藥物有副作用的缺點(diǎn),更加安全健康,可作為保健食品提供給消費(fèi)者。目前XO肽類抑制劑的篩選與制備多使用分離純化的方法,且大多停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段。基于生物信息學(xué),QSAR及分子對接等方法的篩選與制備可以為大幅度提高生產(chǎn)效率提供技術(shù)支撐,這些新方法可給研究者提供新的研究思路,這也將是未來的研究熱點(diǎn)之一;同時(shí),通過動(dòng)物模型和細(xì)胞模型準(zhǔn)確解析XO肽類抑制劑的構(gòu)效關(guān)系及活性機(jī)制,這對于功能性食品的開發(fā)具有重要意義;另外,XO肽類抑制劑在產(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)用時(shí),苦味控制、水溶性提高、活性保持等關(guān)鍵技術(shù)有待進(jìn)一步研究,這些方面也將是研究的熱點(diǎn)。

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