中性粒細胞/淋巴細胞比值在評估早期脊髓損傷嚴重程度中的應(yīng)用研究

脊髓損傷(Spinal cord injury, SCI)是一種嚴重致殘性疾病

。目前對SCI嚴重程度的評定相對可靠的方法有美國SCI協(xié)會(American Spinal Injury Association，ASIA)損傷分級以及神經(jīng)電生理檢查等?；颊咴谠庥鰟?chuàng)傷的早期通常經(jīng)歷脊髓休克期，在此期間臨床上無法得到準確可靠的ASIA損傷分級或神經(jīng)電生理結(jié)果，這個過程可能長達3～6周

。因此，早期判斷SCI患者的損傷嚴重程度是康復(fù)科醫(yī)師常面對的臨床難題，這極大地阻礙了SCI患者個體化康復(fù)計劃的制定和預(yù)后的評估。外周血常規(guī)是SCI患者入院早期的常規(guī)檢查之一。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可以通過外周血常規(guī)結(jié)果計算得出，能可靠反映機體免疫炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)。SCI后的炎癥免疫級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷一定程度上決定了SCI的嚴重程度。NLR是否能用于評估脊髓損傷患者早期的嚴重程度，目前尚缺乏臨床證據(jù)。本研究通過回顧性分析62例SCI患者的臨床資料，探討分析NLR在評估早期SCI嚴重程度上的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2010年6月～2021年1月由陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院急診收入并轉(zhuǎn)入康復(fù)科住院治療的SCI患者62例。納入標(biāo)準：年齡16～80歲，性別不限； 符合SCI神經(jīng)學(xué)分類國際標(biāo)準(2011版)；在SCI后急診入院；由我院急診科轉(zhuǎn)入康復(fù)科行后續(xù)康復(fù)治療，且有完整康復(fù)評定數(shù)據(jù)的患者。排除標(biāo)準：亞急性或慢性SCI急性加重者；馬尾神經(jīng)或神經(jīng)根損傷者；合并創(chuàng)傷性腦損傷、腦出血、嚴重胸部損傷、腹腔臟器損傷及嚴重四肢、骨盆骨折者。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過(批號：(B)KY2021154)。

1.2 方法 收集所有納入患者的數(shù)據(jù)資料：①一般資料：性別、年齡、致傷原因、首次采血時間(距離受傷時間)、是否手術(shù)治療、手術(shù)距離受傷時間；②實驗室檢驗結(jié)果：患者入急診重癥監(jiān)護室的首次靜脈血常規(guī)(白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平)，計算NLR值；③SCI評定結(jié)果：患者渡過脊髓休克期后(以球海綿體反射陽性、損傷平面以下出現(xiàn)肌力或肌張力升高、損傷平面以下可引出反射，出現(xiàn)其中任一表現(xiàn)則判定為脊髓休克期結(jié)束)首次評定的ASIA損傷分級

。根據(jù)ASIA損傷分級將納入的62例患者分為完全性運動損傷組(ASIA損傷分級A級或B級)35例，不完全性運動損傷組(ASIA損傷分級C級、D級)27例。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本特征 共納入62例符合研究標(biāo)準的SCI患者，其中男51例(82.26%)，女11例(17.74%)；年齡(40.31±13.33)歲；致傷原因為高墜傷29例(46.77%)，車禍傷13例(20.97%)，其他原因(砸傷、摔傷、刀刺傷等)20例(32.26%)；首次采血時間33.00(21.75,68.00)h；經(jīng)手術(shù)治療者58例(93.55%)，未手術(shù)者4例(6.45%)；手術(shù)距離受傷時間126.00(90.50,194.25)h。2組間患者在性別、年齡、致傷原因、首次采血時間(距離受傷時間)、是否手術(shù)治療、手術(shù)距離受傷時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.4 NLR值及淋巴細胞計數(shù)對脊髓完全性運動損傷的評估價值 ROC曲線顯示，NLR值的曲線下面積為0.726(95%CI:0.598～0.854，

<0.05)，當(dāng)截斷值為9.711時，有最大約登指數(shù)0.398，其敏感度為65.71%，特異度為74.07%；淋巴細胞計數(shù)的曲線下面積為0.740(95%CI:0.610～0.870，

<0.05)，當(dāng)截斷值為1.220時，有最大約登指數(shù)0.461，其敏感度為94.29%，特異度為51.85%；二者聯(lián)合的曲線下面積為0.751(95%CI: 0.625～0.878，

<0.05)，二者聯(lián)合的ROC曲線下面積與NLR值、淋巴細胞計數(shù)各自曲線下面積差異(分別為0.025和0.011)以及NLR值與淋巴細胞計數(shù)曲線下面積差異(0.014)均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

2.3 NLR值及其他可能影響因素的多因素Logistic回歸分析 以SCI嚴重程度作為因變量，將可能與SCI嚴重程度相關(guān)的NLR值、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)等變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，淋巴細胞計數(shù)水平升高是脊髓損傷后完全性運動損傷的獨立保護因素(OR=0.211，95%CI: 0.051～0.878，

<0.05)，中性粒細胞、NLR值與損傷程度無關(guān)。見表3。

2.2 NLR值及其他可能影響因素的組間比較 完全性運動損傷組患者的入院后首次NLR值水平顯著高于不完全性運動損傷組(

=-3.031，

<0.05)，淋巴細胞計數(shù)水平顯著低于不完全性運動損傷組(

=3.883，

<0.01)；2組間的白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

本文中我們采用了Schnorr ZKP方案[10]，假設(shè)Alice對秘密值 wA做了零知識證明ZKP(wA)，可通過如下方式使Bob相信自己擁有這一秘密而不向Bob泄露秘密wA的任何信息。

3 討論

將喚醒教育理論充分運用到學(xué)校體育教學(xué)中才能充分調(diào)動學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，才能激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，才能培養(yǎng)學(xué)生主動探索學(xué)習(xí)的能力，只有將學(xué)生置身于輕松愉悅、自由民主的教學(xué)環(huán)境中，才能在切實提高學(xué)校體育教學(xué)質(zhì)量的同時提高學(xué)生學(xué)習(xí)的效率。

1981年年初蓄水量計算：山間河谷區(qū)面積107.9km2，根據(jù)地下水水位資料與潛水含水層埋深資料分析，確定含水層厚度為5.43 m，給水度為0.2，從而計算出1981年年初蓄水量為11 717.9萬m3。供水保證程度分析見表2、表3。

臨床上評估SCI嚴重程度的相對準確且常用的方法為ASIA損傷分級、神經(jīng)電生理檢查，前者根據(jù)患者運動、感覺功能的保留程度進行分級，后者通過誘發(fā)電位、神經(jīng)傳導(dǎo)速度及肌電圖的表現(xiàn)來判斷損傷程度。但SCI早期患者處于脊髓休克期時，損傷平面以下無任何運動、感覺或反射活動存在，在此階段內(nèi)無論ASIA損傷分級或神經(jīng)電生理檢查均不是評估損傷程度的可行手段。目前也有部分關(guān)于SCI后腦脊液及外周血中的生物標(biāo)志物與神經(jīng)損傷或恢復(fù)之間聯(lián)系的研究，但由于證據(jù)不確切，或需腰椎穿刺等原因，目前并不是SCI臨床常用的檢查項目

。因此，尋找一種在SCI早期即可獲得的便捷有效的生物標(biāo)志物，用于判斷損傷嚴重程度，為早期干預(yù)提供依據(jù)具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，完全性運動損傷組患者的入院首次外周血NLR值水平顯著高于不完全性運動損傷組，而淋巴細胞計數(shù)明顯低于不完全性運動損傷組，在調(diào)整混雜因素后，淋巴細胞計數(shù)升高是完全性運動損傷的保護因素，提示SCI患者早期高NLR水平以及低淋巴細胞水平與損傷程度較重有一定相關(guān)性，而ROC曲線也顯示高NLR值以及低淋巴細胞計數(shù)對SCI后完全性運動損傷具有一定的早期評估價值。

SCI早期的炎癥反應(yīng)很大程度決定了其繼發(fā)性損傷的程度，因此損傷越嚴重者其NLR值可能越高，我們的研究結(jié)果印證了這一觀點。NLR值近年來被研究用以評估創(chuàng)傷性腦損傷、腦卒中、心血管疾病的嚴重程度及預(yù)測轉(zhuǎn)歸，但用于脊髓損傷評估相關(guān)的研究目前仍不充分。Zhao等

研究發(fā)現(xiàn)，ASIA評分較低者的NLR明顯高于評分較高者，且NLR水平升高是頸髓損傷6個月預(yù)后不良的獨立危險因素。目前較為普遍的觀點認為高NLR值能夠反映血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)程度，由此來對心腦血管疾病病情嚴重程度及預(yù)后產(chǎn)生影響

。而SCI在原發(fā)的結(jié)構(gòu)性損傷之外也伴有繼發(fā)的血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)，并且患者傷后長期處于慢性炎癥狀態(tài)中，可能持續(xù)數(shù)年甚至永久存在

。SCI急性期神經(jīng)細胞破壞，周圍組織缺血水腫，內(nèi)皮細胞損傷及缺血再灌注損傷可在2天內(nèi)引發(fā)中性粒細胞浸潤、炎性介質(zhì)大量釋放，1～2周內(nèi)巨噬細胞和淋巴細胞浸潤，氧化應(yīng)激加重，全身炎癥反應(yīng)進展，在慢性期神經(jīng)細胞變性，少突膠質(zhì)細胞凋亡，膠質(zhì)瘢痕逐步形成，整個SCI神經(jīng)及軟組織的修復(fù)過程均處于或輕或重的炎癥狀態(tài)之中。炎癥反應(yīng)作為一把雙刃劍，在促進組織修復(fù)的同時，也會促進神經(jīng)毒素的釋放對內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞造成損傷，炎癥環(huán)境也會促使星形膠質(zhì)細胞形成膠質(zhì)瘢痕來保護受損區(qū)域，但同時也造成了正常神經(jīng)細胞再生的障礙。因此，SCI傷的高NLR值水平可能通過反映較重的炎癥反應(yīng)，從而間接提示了較重的損傷及不良的預(yù)后。

普通管理員只能管理自己發(fā)布的內(nèi)容。超級管理員可以分配普通管理員，并且可以管理其分配的多個普通管理員所發(fā)布的內(nèi)容。系統(tǒng)管理員，可以管理所有的內(nèi)容，具有最高權(quán)限。

NLR是由中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)相比計算得出的導(dǎo)出值，我們的研究結(jié)果顯示，SCI患者早期外周血NLR水平升高可能與其淋巴細胞數(shù)目降低更為相關(guān)。這與SCI可能誘發(fā)全身免疫抑制的觀點相一致。我們知道，正常人的免疫功能調(diào)節(jié)依賴交感神經(jīng)的活性，而在SCI后，脊髓交感節(jié)前神經(jīng)元失去上級中樞的抑制，淋巴器官失去交感神經(jīng)支配，導(dǎo)致脾臟萎縮及淋巴細胞減少

。另一方面，SCI使由腎上腺傳入下丘腦的神經(jīng)信號減少甚至丟失，下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋異常，下丘腦易化性降低，脾臟及胸腺功能減退，導(dǎo)致T細胞和B細胞數(shù)量減少

。因此，SCI通過誘發(fā)全身免疫抑制進而導(dǎo)致外周血淋巴細胞數(shù)目的減少。在我們的研究中，單因素及多因素分析結(jié)果均顯示外周血淋巴細胞計數(shù)減少很可能提示SCI程度較嚴重，運動功能殘留更少。SCI越嚴重的患者，脊髓神經(jīng)傳出及傳入功能受損越重，其淋巴器官失交感神經(jīng)支配以及下丘腦-垂體-腎上腺軸神經(jīng)反饋異常也更加明顯，SCI誘發(fā)的全身免疫抑制越強，最終導(dǎo)致淋巴細胞數(shù)目減少較SCI輕者更加明顯。同時，SCI后T淋巴細胞及B淋巴細胞的活化及擴增均對脊髓神經(jīng)功能有修復(fù)和保護的作用

，因而淋巴細胞減少也可能導(dǎo)致神經(jīng)功能恢復(fù)不良。目前對淋巴細胞與SCI程度及預(yù)后關(guān)系的研究較少，但有多項研究表明SCI誘發(fā)的全身免疫抑制可能增加感染風(fēng)險進而影響神經(jīng)系統(tǒng)的長期恢復(fù)

。

綜上所述，SCI患者早期外周血NLR值能夠評估損傷的嚴重程度，與淋巴細胞計數(shù)聯(lián)合后的預(yù)測效果可能更好。外周血常規(guī)為SCI傷后入院早期的常規(guī)檢驗項目，因此NLR值在損傷早期即容易獲得且價格低廉，并且方便進行動態(tài)觀察，故對早期評估病情、及時采取干預(yù)措施有一定的臨床意義。

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