基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索丹參治療膜性腎小球腎炎的作用機(jī)制

朱永秋 張法榮

摘要 目的：采用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘方法研究丹參對膜性腎小球腎炎（MGN）的作用機(jī)制。方法：運用中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）及與疾病相關(guān)的人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）、DrugBank、DisGeNET數(shù)據(jù)庫分別檢索篩選，獲得丹參的有效活性成分、藥物作用靶點及MGN的相關(guān)靶點，運用Cytoscape 3.7.2構(gòu)建丹參-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)自由度篩選出核心成分。采用STRING軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并在Cytoscape 3.7.2平臺進(jìn)行拓?fù)浞治霾⒑Y選出關(guān)鍵靶點。使用基因注釋工具M(jìn)etascape對靶點基因進(jìn)行注釋和分析，得到靶點的生物過程和通路富集結(jié)果。結(jié)果：共獲得65個丹參有效活性成分，99個目標(biāo)靶點，與MGN相關(guān)的靶點15個，關(guān)鍵靶點8個。得到腎上腺素受體、MAPK級聯(lián)的正調(diào)控、細(xì)胞陽離子穩(wěn)態(tài)、激素水平的調(diào)節(jié)、跨膜轉(zhuǎn)運的調(diào)控等9條生物過程和通路富集分析。結(jié)論：傳統(tǒng)中草藥丹參活性成分對MGN的作用機(jī)制體現(xiàn)了丹參多成分、多靶點、多途徑作用的特點，為丹參治療MGN的作用機(jī)制闡明提供了依據(jù)，并為中藥的作用機(jī)制研究提供參考思路。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);丹參;活性成分;活血化瘀;膜性腎小球腎炎;多靶點;腎上腺素能受體;機(jī)制

Mechanism of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma in Treatment of Membranous Glomerulonephritis Based on Network Pharmacology

ZHU Yongqiu1，ZHANG Farong2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To study the mechanism of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma（SMR） in the treatment of membranous glomerulonephritis（MGN） by network pharmacology and data mining.Methods：The active components and targets of SMR and MGN targets were searched from Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM），DrugBank，and DisGeNET.Cytoscape 3.7.2 was used to construct an SMR-component-target network，and the core components were screened out according to the degree of freedom.The protein-protein interaction（PPI） network was constructed by STRING，and the key targets were selected through topological analysis on the platform of Cytoscape 3.7.2.The target genes were annotated and analyzed by Metascape，and the biological processes and pathway enrichment results were obtained.Results：Sixty-five active components of SMR，99 targets，15 MGN-related targets，and eight key targets were obtained.Nine biological processes and pathways，including adrenoceptors，positive regulation of MAPK cascade，cellular cation homeostasis，regulation of hormone levels，and regulation of transmembrane transport，were analyzed.Conclusion：The mechanism of SMR active components on MGN embodies the multi-component，multi-target，and multi-pathway characteristics of SMR，which provides the basis for clarifying the mechanism of SMR in the treatment of MGN and ideas for the research on the mechanism of Chinese medicine.

Keywords Network pharmacology; Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma; Active components; Activating blood and resolving stasis; membranous glomerulonephritis（MGN）; Multiple targets; Adrenoceptor; Mechanism7DFACC5F-9F9A-4D1E-A506-DD6549A3DA4A

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.001

膜性腎小球腎炎（Membranous Glomerulonephritis，MGN）又稱膜性腎病，是以病理表現(xiàn)為腎小球基底膜上皮下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一種臨床常見腎小球疾病[1-2]。好發(fā)于中老年人，且男性多見，臨床起病隱匿，自然病程差異較大，約80%患者臨床主要表現(xiàn)為腎病綜合征的“三高一低”或無癥狀蛋白尿，常見血栓栓塞、感染等并發(fā)癥[3-4]。在所有年齡段的腎病綜合征人群中，成人膜性腎病血栓栓塞的風(fēng)險高達(dá)37.0%[5]。膜性腎病高凝狀態(tài)作為血栓前狀態(tài)，影響腎小球微循環(huán)，易導(dǎo)致微血栓形成，甚至發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，同時腎小球微血管循環(huán)障礙，血氧供給不足而促使腎小球硬化，最終致使原發(fā)病的惡化。2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）腎小球疾病實踐指南提出，對膜性腎病患者的預(yù)防性抗凝治療應(yīng)基于對血栓事件和出血性并發(fā)癥風(fēng)險的評估，雖然選用阿司匹林、華法林、肝素等進(jìn)行預(yù)防性抗凝可以減緩高凝狀態(tài)，但西藥抗凝帶來的過敏反應(yīng)、出血風(fēng)險、肝腎功能損害等不良反應(yīng)不可忽視，所以尋求更加安全的方法以緩解高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成[6]。近年來中醫(yī)藥在改善膜性腎病高凝狀態(tài)方面的研究顯示，應(yīng)用活血化瘀類中藥可緩解高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成方面優(yōu)勢明顯，還可以降低不良反應(yīng)，提升整體療效[7]。

丹參作為中藥，是歷代醫(yī)家常用的活血化瘀之品，其味苦，性微寒無毒，有活血祛瘀、涼血消癰、通經(jīng)止痛、清心除煩的功效[8]。近年來，對丹參的研究發(fā)現(xiàn)，丹參對心血管系統(tǒng)的作用非常顯著，具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等作用，對腎臟病的治療具有多效性[9]。其提取物能明顯改善腎小球和腎小管萎縮、局灶性鈣沉積、間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎癥和腎組織的癥狀[10]。

對膜性腎病患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝已經(jīng)成為治療的重要環(huán)節(jié)。所以丹參及其制劑常被用來改善膜性腎病患者的高凝狀態(tài)，也是眾多醫(yī)家臨床治療膜性腎病組方中常用藥物[11-13]。如鄧躍毅教授認(rèn)為膜性腎病的發(fā)病與腎絡(luò)瘀阻密切相關(guān)，在辨證論治時主張活血、通絡(luò)法合用，加入活血化瘀通絡(luò)類中藥，以增效減毒排瘀，最終標(biāo)本兼治起到有效保護(hù)患者腎功能的作用[14]。余承惠教授將膜性腎病高凝狀態(tài)中醫(yī)辨證論治歸為“痰瘀互結(jié)”，用藥時多選用當(dāng)歸、赤芍、丹參、川芎、桃仁、紅花等活血化瘀通絡(luò)之品，以通絡(luò)散結(jié)，活血化瘀[15]。程錦國教授認(rèn)為濕熱、瘀血是膜性腎病遷延不愈之關(guān)鍵所在，活血化瘀應(yīng)貫徹治療的始終[16]。

由于中藥丹參所含有效活性成分比較復(fù)雜，其對MGN作用機(jī)制的研究尚不全面、不明確，若僅通過動物實驗和細(xì)胞實驗研究，對其作用機(jī)制進(jìn)行全面了解存在一定困難。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過運用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫、構(gòu)建“藥物-靶標(biāo)-疾病”相互作用網(wǎng)絡(luò)，從多成分、多靶點角度出發(fā)，實現(xiàn)中藥活性成分作用機(jī)制的綜合分析，可揭示傳統(tǒng)中藥協(xié)同作用于人體的效應(yīng)機(jī)制，被廣泛應(yīng)用于中藥活性成分及其靶點治療疾病作用機(jī)制領(lǐng)域的研究[17-18]。為研究中藥治療疾病的效應(yīng)機(jī)制提供了便利條件，為中藥治療不同疾病的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 丹參活性成分及其對應(yīng)靶點的篩選 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP），在首頁選擇“Herb Name”詞條框，輸入“丹參”獲取丹參條目，獲取的丹參分子信息包括分子名稱等。篩選口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%、類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18的丹參活性成分，全部復(fù)制到Excel表格，在成分找靶點的轉(zhuǎn)換器中獲取成分的靶點信息，從獲取的信息中得到該成分作用的靶蛋白名，將靶蛋白名在UniProt數(shù)據(jù)庫中檢索得到對應(yīng)的靶基因名和UniProt ID。檢索結(jié)果以Excel格式導(dǎo)出，以UniProt ID為基準(zhǔn)刪去無效值和重復(fù)值，最終得到丹參的靶基因信息。

1.2 MGN相應(yīng)靶點獲取 通過人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）（http：//www.omim.org/）、DrugBank（https：//www.drugbank.ca/）及DisGeNET（http：//www.disgenet.org/web/）數(shù)據(jù)庫，以“Membranous Glomerulonephritis”為關(guān)鍵詞檢索MGN的相關(guān)基因，將從OMIM、DrugBank、DisGeNET數(shù)據(jù)庫中獲取的信息合并數(shù)據(jù)并運用Excel以UniProt ID為準(zhǔn)則剔除重合基因條目信息，獲得與MGN相關(guān)的靶點信息。將篩選出的MGN相關(guān)的靶點與丹參活性成分對應(yīng)的靶點以UniProt ID為查詢條件，通過Excel篩選功能映射出丹參與MGN相關(guān)靶點重合（交集）部分，獲得丹參活性成分作用靶點和MGN作用靶點交集的映射文件，包括獲取靶蛋白名、基因名和UniProt ID。

1.3 丹參-成分-靶點-MGN網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將丹參活性成分、成分作用靶點以及與疾病相關(guān)的映射靶點導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中，分布構(gòu)建丹參-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖、成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點（Node）表示活性成分與蛋白靶點，邊（Edge）表示節(jié)點之間的作用關(guān)系。經(jīng)過拓?fù)浞治鲇嬎愠鐾負(fù)浣Y(jié)構(gòu)特征值“Degree”，選擇網(wǎng)絡(luò)中大于“Degree”值的節(jié)點篩選核心網(wǎng)絡(luò)，得到丹參活性成分中對MGN作用的主要活性成分。

1.4 丹參成分靶點與MGN靶點交集構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò) 將藥物-疾病交集靶點基因通過相互作用數(shù)據(jù)庫平臺STRING進(jìn)行相互作用蛋白查詢以及PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，“Specie”設(shè)置為“人”，最低相互作用評分設(shè)置為中等置信度，其他參數(shù)設(shè)置默認(rèn)，獲得丹參治療MGN的體內(nèi)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。使用Cytoscape 3.7.2平臺對蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化處理，對PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，篩選出PPI網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點。7DFACC5F-9F9A-4D1E-A506-DD6549A3DA4A

1.5 丹參對MGN作用的生物過程和通路富集分析? 基因注釋與分析資源數(shù)據(jù)庫Metascape整合了基因本體（Gene Ontology，GO）和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）、UniProt和DrugBank等多個權(quán)威的數(shù)據(jù)資源，對于每個給定的基因列表，使用KEGG通路、GO生物過程、反應(yīng)基因集等本體源進(jìn)行通路和過程富集分析，基因組中的所有基因都被用作富集背景[19]。利用Metascape對丹參治療MGN的靶基因進(jìn)行GO生物過程和KEGG通路富集分析，得到丹參活性成分治療MGN靶點的主要生物學(xué)功能，將結(jié)果進(jìn)行圖表可視化。生物過程和通路是了解藥物成分的作用靶點在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，通過其功能蛋白的作用參與調(diào)控相關(guān)的生物過程和通路，執(zhí)行特定的生物功能[20-21]。

2 結(jié)果

2.1 丹參活性成分及其作用靶點的篩選結(jié)果 共搜索到202個丹參的成分信息，得到丹參的有效活性成分65種，得到1 349個靶蛋白信息，最終得到丹參活性成分的對應(yīng)靶點基因99個。見表1。

2.2 MGN靶點預(yù)測結(jié)果 從數(shù)據(jù)庫OMIM、DrugBank、DisGeNET中分別獲取158條、18條、577條關(guān)于MGN靶基因信息和UniProt ID，最終檢索出744個與MGN相關(guān)的靶點信息。將744個MGN靶點與丹參的99個靶點通過Excel篩選取交集，獲得15個與MGN相關(guān)的映射靶點（即藥物-疾病交集靶點），分別為CYP3A4、ADRA1B、ADRA1A、CALCR、ADRA1D、ACHE、ADRA2C、ADRA2B、AKR1B1、BCL2、AR、ADRA2A、ADRB2、APP、CA2。

2.3 丹參-成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析 丹參-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)由165個節(jié)點（65個丹參成分節(jié)點、99個靶基因節(jié)點、1個丹參節(jié)點）和164條邊組成，網(wǎng)絡(luò)中平均自由度1.988，最小自由度值1，最大自由度值65。圖中圓形節(jié)點代表丹參，六邊形節(jié)點代表成分，菱節(jié)點代表靶點，節(jié)點之間的邊代表成分與靶點之間的互相作用關(guān)系。見圖1。得到核心成分14個，以自由度大小依次為：1，2，5，6-tetrahydrotanshinone（44）、Luteolin（24）、Salviolone（12）、Tanshinone Ⅱa（9）、Poriferasterol（4）、4-methylenemiltirone（3）、Danshenol A（3）、Digallate（2）、Sugiol（2）、Baicalin（2）、Danshenspiroketallactone（2）、Miltionone Ⅰ（2）、Miltirone（2）、Salvianolic acid j（2）。

成分-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)有22個節(jié)點（成分6個、靶點15個、疾病1個），30條相互作用的邊，圖中八邊形節(jié)點代表成分，V形節(jié)點表靶點，菱形節(jié)點代表MGN，節(jié)點之間的邊代表成分與靶點之間的互相作用關(guān)系。見圖2。其中與MGN相關(guān)且Degree值較高的成分有1，2，5，6-四氫丹參酮（1，2，5，6-tetrahydrotanshinone）、丹參酮ⅡA（Tanshinone Ⅱa）、4-甲亞基丹參新酮（4-methylenemiltirone）、鼠尾草酚酮（Salviolone）、木犀草素（Luteolin）等，這些成分可能是丹參治療MGN的關(guān)鍵化合物。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及分析 PPI網(wǎng)絡(luò)中有13個相互作用節(jié)點（2個靶蛋白未參與相互作用），26條相互作用連線。見圖3。PPI中節(jié)點平均自由度為3.47，PPI網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵靶點8個，分別為ACHE、APP、ADRA1B、ADRA1A、ADRA1D、ADRA2A、ADRA2B、ADRA2C，這些預(yù)測靶點可能是丹參成分治療MGN的關(guān)鍵靶點。見表2。

2.5 富集分析 對預(yù)測的丹參成分-靶點-疾病進(jìn)行體內(nèi)生物過程和通路富集分析得到P<0.01、最小計數(shù)為3、富集因子>1.5具有代表性的9個分類。見圖4。

3 討論

丹參作為眾多醫(yī)家治療膜性腎病組方中常用活血化瘀類藥物，其主要的活性成分作用均已有藥理研究證實[22]，其藥理活性廣泛且復(fù)雜，仍有部分活性物質(zhì)對某種疾病的作用機(jī)制尚未被充分研究。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)挖掘方法，借助相關(guān)數(shù)據(jù)庫和軟件對丹參治療膜性腎病作用機(jī)制進(jìn)行討論。研究顯示丹參參與治療MGN的主要靶基因有15個，結(jié)合“藥物-疾病靶點”網(wǎng)絡(luò)和PPI網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)丹參治療MGN的主要活性成分是1，2，5，6-四氫丹參酮、丹參酮ⅡA、4-甲亞基丹參新酮、鼠尾草酚酮、木犀草素等成分。丹參酮ⅡA等丹參酮類化合物可以降低MGN患者血液黏滯性，通過調(diào)整血脂和抗血小板活化，保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞，緩解血液高凝狀態(tài)，阻止微血栓形成;清除阻止過多氧自由基，減少炎癥細(xì)胞浸潤，降低腎組織中免疫分子激活，改善腎小球基底膜通透性，減少尿蛋白丟失，延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生[23]。木犀草素是一種黃酮類化合物，具有抗凝血、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，起到抗炎抗凝、延緩疾病進(jìn)展，保護(hù)腎臟作用[24-25]。

丹參主要活性成分治療MGN的作用主要是通過乙酰膽堿酯酶（AChE）、淀粉樣βA4蛋白（APP）、α-1B腎上腺素能受體（ADRA1B）、α-1A腎上腺素能受體（ADRA1A）、α-1D腎上腺素能受體（ADRA1D）、α-2A腎上腺素能受體（ADRA2A）、α-2C腎上腺素能受體（ADRA2C）、α-2B腎上腺素能受體（ADRA2B）等靶點在腎上腺素受體、MAPK級聯(lián)的正調(diào)控、細(xì)胞陽離子穩(wěn)態(tài)、激素水平的調(diào)節(jié)、跨膜轉(zhuǎn)運的調(diào)控等9條基因集、生物過程或通路上富集并參與調(diào)控實現(xiàn)的。其中α-1A、-1B和-1D腎上腺素能受體是α-1腎上腺素能受體的3個亞型，它們激活有絲分裂反應(yīng)，通過促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）級聯(lián)的正調(diào)控參與許多細(xì)胞的生長、增殖、分化、應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)等過程，進(jìn)而調(diào)控原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。特別是核ADRA1A-ADRA1B雜寡聚體調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中苯腎上腺素刺激的胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）信號，作為MAPK家族的經(jīng)典信號通路途徑，激活的ERK可進(jìn)入細(xì)胞核磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)，最終達(dá)到介導(dǎo)細(xì)胞生理病理過程的目的，包括細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移等[27]。α-2A、-2B和-2C腎上腺素能受體是α-2腎上腺素能受體高度同源的亞型，可抑制腺苷酸環(huán)化酶，可通過ERK1/2途徑參與調(diào)控疾病過程，達(dá)到慢性腎功能衰竭的保護(hù)作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)丹參酮類化合物可以通過ERK-2信號通路抑制血小板活化，調(diào)整血脂，降低血液黏滯性，改善血液微循環(huán)，通過保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞，緩解血液高凝狀態(tài)，防止微血栓形成[28-29]。據(jù)此丹參的活性成分發(fā)揮治療MGN及其并發(fā)癥的作用或是通過上述生物過程或通路實現(xiàn)的。7DFACC5F-9F9A-4D1E-A506-DD6549A3DA4A

綜上所述，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索丹參治療MGN的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丹參是通過“多成分、多靶點、多通路”來發(fā)揮其活血化瘀功效，丹參酮等成分改善膜性腎病高凝狀態(tài)以延緩腎臟疾病進(jìn)展的治療作用，為丹參治療MGN的臨床應(yīng)用提供依據(jù)，也為丹參及傳統(tǒng)中藥在臨床上“異病同治”的應(yīng)用提供了思路。

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（2020-06-15收稿 本文編輯：魏慶雙）7DFACC5F-9F9A-4D1E-A506-DD6549A3DA4A