妊娠與急性腎損傷
——關(guān)注血栓性微血管病

王悅

孕產(chǎn)婦急性腎損傷(AKI)可能危及患者和胎兒生命[1-2]。既往臨床重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)重妊娠反應(yīng)、感染性流產(chǎn)、妊娠心力衰竭、產(chǎn)后大出血等引起的血容量不足、失血性休克所導(dǎo)致的急性腎小管壞死(ATN)乃至急性腎皮質(zhì)壞死(ACN)[3]。近年來隨著對血栓性微血管病(TMA)認(rèn)識的深入，TMA對孕產(chǎn)婦AKI的影響受到重視，TMA相關(guān)診療技術(shù)的進(jìn)步改善了妊娠期AKI患者的預(yù)后[4]。由于妊娠及生產(chǎn)過程中誘發(fā)TMA因素的特殊性和復(fù)雜性，妊娠期AKI患者需要高度關(guān)注伴發(fā)的TMA。

一、妊娠期AKI患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)

改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2012年制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]已得到普遍認(rèn)可，然而妊娠期腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加約30%～50%，妊娠期女性血肌酐、尿素氮和尿酸正常值僅為同齡非妊娠期女性的60%～70%，非妊娠期患者AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)尤其血肌酐升高絕對值并不完全適用于妊娠期患者。2019年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(ACOG)在其發(fā)布的“妊娠期高血壓和子癇前期指南”中將妊娠期“腎功能不全”定義為血肌酐>1.1 mg/dl(96.2 μmol/L)或血肌酐水平升高≥基礎(chǔ)值2倍[6]，缺乏足夠臨床證據(jù)，且沒有明確時(shí)間限定。

二、妊娠期AKI患者病因和發(fā)病機(jī)制

嚴(yán)重妊娠反應(yīng)、感染性流產(chǎn)等引起的血容量不足、膿毒血癥是早期妊娠期AKI的常見原因，先兆子癇、胎盤早剝、產(chǎn)后大出血等因素則為中晚期妊娠期AKI的常見原因。腎前性妊娠期AKI患者主要由血容量不足、心力衰竭所致腎缺血導(dǎo)致，隨著妊娠期女性生活條件、醫(yī)療可及性的提高，其發(fā)生率逐步降低；腎性妊娠期AKI患者大部分是由腎前性進(jìn)展為ATN甚至ACN，少部分由溶血尿毒綜合征(HUS)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及先兆子癇(PE)、溶血-肝酶升高-血小板減少(HELLP)綜合征、妊娠急性脂肪肝(AFLP)等引起(表1)。隨著妊娠期女性大齡化及存在潛在高血壓、糖尿病、腎臟病等基礎(chǔ)疾病，腎性妊娠期AKI發(fā)生率逐漸升高[7-8]。

表1 妊娠期AKI患者不同時(shí)期常見病因

三、TMA

TMA是以內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管內(nèi)血栓形成為病理特征的一組疾病，主要表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血(MAHA)、血小板減少及微血栓引起的神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、心臟等器官受累。根據(jù)發(fā)病原因TMA可分為原發(fā)性、感染性、繼發(fā)性[多繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫性疾病]。根據(jù)疾病范疇TMA可分為狹義TMA(包括TTP和HUS)和廣義TMA(包括PE、HELLP綜合征、AFLP)[9-10]。TTP患者血管性血友病因子裂解酶(簡稱ADAMTS13)活性降低或出現(xiàn)ADAMTS13抗體，不能有效剪切血管內(nèi)皮細(xì)胞vWF因子[11]；HUS患者則主要是補(bǔ)體H因子、I因子等水平降低或者抗體產(chǎn)生，不能有效阻斷補(bǔ)體C3、C5，過度激活和膜攻擊復(fù)合物“C5b-9”形成，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷[12]。二者最終都可引起血小板聚集導(dǎo)致微血管血栓形成、機(jī)械性破壞紅細(xì)胞形成微血管病性溶血、乳酸脫氫酶(LDH)、膽紅素升高及微血栓引起的腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。典型TTP表現(xiàn)為“五聯(lián)征”，即發(fā)熱、嚴(yán)重血小板減少、MAHA、神經(jīng)精神損傷及腎損害，典型HUS表現(xiàn)為“三聯(lián)征”，即MAHA、溶血性貧血、腎損害。臨床上，TTP和HUS常常相互交織，難于鑒別，有學(xué)者建議將其合稱為TTP-HUS[13-14]。

四、妊娠及產(chǎn)后TMA

妊娠過程中女性凝血功能和補(bǔ)體活化水平逐漸加強(qiáng)，妊娠中晚期達(dá)到高峰，產(chǎn)后逐漸恢復(fù)至妊娠前水平。其中,vWF因子水平和補(bǔ)體C3等水平升高導(dǎo)致ADAMTS13活性降低或補(bǔ)體H因子、I因子水平相對不足，誘發(fā)潛在基因缺陷患者出現(xiàn)TMA臨床表型[4,6]；同時(shí)，妊娠過程中機(jī)體免疫的變化誘發(fā)抗ADAMTS3抗體、抗H因子抗體或抗I因子抗體的產(chǎn)生進(jìn)而介導(dǎo)獲得性TTP或HUS的發(fā)生[15]。與TTP不同，70%～80%的HUS患者發(fā)生在產(chǎn)后，可能與生產(chǎn)過程中補(bǔ)體活化有關(guān)[4]。產(chǎn)后大出血是引起AKI甚至多臟器損害的主要原因之一[16]，部分患者伴有TMA，可加重AKI或多臟器損害，先兆子癇、胎盤早剝、羊水栓塞等是其共同的危險(xiǎn)因素[17]。如果貧血、血小板減少、LDH和(或)膽紅素水平升高呈現(xiàn)一過性，可能與上述因素干擾ADMATS13或補(bǔ)體H因子等功能有關(guān)；若呈現(xiàn)持續(xù)性，則提示患者可能存在遺傳性基因缺陷，預(yù)后較差[18-19]。

五、妊娠期AKI患者伴發(fā)TMA的診斷和鑒別診斷

孕產(chǎn)婦AKI患者伴發(fā)TMA的診斷大致同非妊娠、未合并AKI患者。如患者出現(xiàn)典型“三聯(lián)征”或“五聯(lián)征”，外周血涂片中破碎紅細(xì)胞≥15%，LDH、膽紅素水平升高，臨床可初步診斷為TMA；如血ADAMTS13活性顯著降低或抗體陽性，則可確診為TTP；如血補(bǔ)體H因子、I因子水平降低或抗體陽性，則可確診為HUA。如各項(xiàng)指標(biāo)均正常，但患者血小板和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)逐步降低，血LDH、膽紅素水平逐步升高，外周血涂片中破碎紅細(xì)胞比例增加，則需動態(tài)觀察以排除TMA[9-13]；即使未檢測到血小板、紅細(xì)胞、破碎紅細(xì)胞、LDH等上述變化，妊娠期AKI患者整體病情穩(wěn)定2周后，少尿不見恢復(fù)，血肌酐無改善，仍需考慮腎臟局部TMA的可能[20]。腎臟穿刺病理檢查有助于診斷TMA及是否伴有ATN等。但由于腎功能異常、血小板減少等出血風(fēng)險(xiǎn)，只能在病情允許時(shí)開展，使腎臟病理診斷的及時(shí)性和準(zhǔn)確度受到限制。

有些臨床特征可能有助于妊娠期AKI患者伴發(fā)TMA的診斷及其與HELLP綜合征等鑒別[13-14,17]。妊娠中晚期AKI患者持續(xù)性血小板減少(<50×109/L)應(yīng)高度懷疑TTP；妊娠晚期甚至產(chǎn)后嚴(yán)重AKI患者，無論是否有先兆子癇或產(chǎn)后大出血，均需高度懷疑HUS。HELLP綜合征常出現(xiàn)在妊娠中晚期，可出現(xiàn)輕度溶血和血肌酐水平升高，轉(zhuǎn)氨酶水平升高較為嚴(yán)重，終止妊娠即可恢復(fù)；AFLP通常表現(xiàn)為急性上腹痛，淀粉酶升高、膽紅素升高、凝血功能異常較為顯著，患者甚至可出現(xiàn)肝昏迷。見表2。

表2 妊娠期TMA的鑒別診斷

六、妊娠期AKI合并TMA的處理

妊娠期AKI患者若合并TMA，孕產(chǎn)婦及胎兒健康甚至生命均面臨極大危險(xiǎn)，需要多學(xué)科協(xié)作，積極處理[21-22]。

1.終止妊娠：大多數(shù)情況下妊娠合并TMA患者應(yīng)考慮盡快終止妊娠，如合并AKI，則終止妊娠更加急迫。終止妊娠有助于緩解子癇前期/子癇、HELLP綜合征、TTP、HUS各種妊娠相關(guān)TMA，進(jìn)而穩(wěn)定和改善AKI。由于TTP在妊娠中晚期加重，HUS好發(fā)于妊娠中晚期甚至產(chǎn)后，妊娠合并TMA患者即使出現(xiàn)暫時(shí)臨床緩解，最好在36～37周終止妊娠。研究顯示，終止妊娠時(shí)間超過37周，TMA相關(guān)癥狀可能迅速惡化且易復(fù)發(fā)[23]。

2.血漿置換：孕產(chǎn)婦懷疑合并TMA，無論腎功能是否異常，留取血樣用于開展必要檢測如可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)、胎盤生長因子(PLGF)、補(bǔ)體H因子和I因子及其抗體、ADAMTS13活性及其抗體，應(yīng)盡早接受血漿置換治療，且最好采用全血漿置換液[24]。

3.血漿治療：妊娠疑似TMA患者，如血漿置換未能及時(shí)到位，應(yīng)考慮輸注血漿尤其是新鮮冰凍血漿[18]。對于基因缺陷TTP患者，輸注新鮮血漿補(bǔ)充ADAMTS13活性可改善病情，但停止血漿治療易導(dǎo)致病情反復(fù)，需規(guī)律血漿治療以維持臨床緩解，保持血小板和LDH正常。終止妊娠后，仍需血漿置換或血漿治療，直至血小板和LDH維持正常時(shí)間>2周[25-26]。

4.依庫珠單抗(Eculizumab)治療：目前，妊娠合并HUS患者仍采用血漿置換或輸注血漿治療，但僅約50%患者有效，且與未接受血漿置換治療患者相比其發(fā)生終末期腎臟疾病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。依庫珠單抗可結(jié)合補(bǔ)體C5，阻斷膜攻擊復(fù)合物的形成，已成功用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，證實(shí)妊娠期使用該藥相對安全[28]。盡管缺乏嚴(yán)格的大型隨機(jī)對照研究，許多觀察性研究顯示依庫珠單抗可緩解90%以上孕產(chǎn)婦HUS患者血液學(xué)改變和腎功能異常[29-30]。

5.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療：既往對于妊娠合并TMA患者，無論是否存在AKI，均給予短時(shí)間中、大劑量激素和免疫抑制劑治療。隨著對TMA發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，目前針對抗ADAMTS13、補(bǔ)體H因子及I因子抗體陽性的患者，盡管缺乏足夠的臨床證據(jù)，但在血漿置換的基礎(chǔ)上仍可予以短時(shí)間、中等劑量的激素治療[9,22,31]。

綜上所述，孕產(chǎn)婦AKI并不常見，妊娠期AKI合并TMA的發(fā)生率相對更低，但隨著高危妊娠患者的增加，呈現(xiàn)上升趨勢。AKI和TMA相互交織，嚴(yán)重危及孕產(chǎn)婦及胎兒的健康和生命。對孕產(chǎn)婦AKI患者，應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)TMA特征性表現(xiàn)，盡早開展ADAMTS13及補(bǔ)體H因子等水平或抗體檢測。如懷疑合并TMA，應(yīng)盡早啟動血漿置換或血漿輸注治療；如確診HUS，可給予依庫珠單抗治療，緩解AKI及其他靶器官損害。