影像組學(xué)特征對(duì)自發(fā)性腦出血患者發(fā)生血腫擴(kuò)大的預(yù)測價(jià)值

伍發(fā)，王鵬，蔣銳，馮莉娟，李建浩，陳婭，杜飛舟

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracranial hemorrhage，sICH）是腦卒中的一種類型，其致殘率及死亡率均較高［1］。而血腫擴(kuò)大（hematoma enlargement，HE）是腦出血患者神經(jīng)功能惡化和預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，且患者一般在發(fā)病最初6 h內(nèi)出現(xiàn)HE［2］。因此，及時(shí)、準(zhǔn)確地預(yù)測HE對(duì)于腦出血患者臨床治療措施的制定及臨床預(yù)后的改善具有重要意義。有學(xué)者提出，CT平掃特征大多為定性及半定量參數(shù)，盡管其對(duì)HE有一定預(yù)測價(jià)值，但其容易受醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)及主觀因素影響，存在嚴(yán)重的選擇偏倚［3］。既往研究表明，分析sICH的異質(zhì)性有助于預(yù)測HE［4］。而影像組學(xué)可更全面地定量描述血腫的異質(zhì)性，尋找出肉眼難以識(shí)別的參數(shù)，從而彌補(bǔ)傳統(tǒng)診斷方法的不足［5］。本研究旨在分析影像組學(xué)特征對(duì)sICH患者發(fā)生HE的預(yù)測價(jià)值，以期為sICH患者的臨床診療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2017—2021年于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診的sICH患者232例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）符合《自發(fā)性腦出血管理指南——美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)的健康職業(yè)者指南》［6］中sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦CT平掃證實(shí)；（3）發(fā)病到首次顱腦CT檢查時(shí)間、首次顱腦CT復(fù)查時(shí)間均＜24 h；（4）臨床資料完整；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）懷疑或已確診為繼發(fā)性腦出血，如創(chuàng)傷、腦梗死伴腦出血轉(zhuǎn)化、腦血管畸形、腦瘤性卒中等；（2）復(fù)查顱腦CT前進(jìn)行了外科、介入等治療；（3）復(fù)查顱腦CT前病情危重或已死亡；（4）顱腦CT檢查顯示運(yùn)動(dòng)偽影明顯，影像學(xué)圖像質(zhì)量差；（5）血腫受顱骨、腦脊液等因素干擾嚴(yán)重，圖像質(zhì)量差。本研究已經(jīng)通過西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、高血壓發(fā)生情況、腦梗死發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、吸煙史、飲酒史、中線移位情況、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、格拉斯哥昏迷量表評(píng)分、ALT、發(fā)病到首次顱腦CT檢查時(shí)間、血腫平均密度值。

1.3 顱腦CT檢查方法 掃描基線為聽毗線，掃描范圍為顱底至顱頂?；颊呔扇⊙雠P位，頭先進(jìn)，雙手自然置于身體兩側(cè)，平靜呼吸，放松身體。采用64排128層螺旋CT機(jī)（Sensation Cardiac 64，德國西門子公司），掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流380 mA，螺距1.0，層厚6 mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）217 mm，轉(zhuǎn)速1.0 s/圈。

1.4 影像組學(xué)特征提取 首先，從醫(yī)院圖像存檔和通信系統(tǒng)工作站獲取顱腦CT平掃圖像，并以DICOM格式導(dǎo)出。然后，由2名具有5年及以上神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師使用3D Slicer（Version4.11.200930，Harvard University，NY）軟件，沿血腫輪廓手動(dòng)逐層勾畫首次顱腦CT檢查圖像及復(fù)查顱腦CT圖像上的血腫；再由1名具有3年神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師審查勾畫及保存的數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性。采用多田公式計(jì)算血腫體積，將24 h內(nèi)復(fù)查血腫體積增大＞30%或6 ml定義為HE［7］，根據(jù)HE發(fā)生情況，將患者分為HE組（39例）和非HE組（193例）。最后，用3D Slicer軟件進(jìn)行影像組學(xué)特征提取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Lasso-Logistic回歸模型〔采用R語言（版本4.0.0）中的glmnet包（版本4.1）進(jìn)行分析〕選擇最終影像組學(xué)特征并形成影像組學(xué)標(biāo)簽；采用ROC曲線分析影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)sICH患者發(fā)生HE的預(yù)測價(jià)值；按7∶3的比例將sICH患者分為訓(xùn)練集（162例）與驗(yàn)證集（70例），分別采用自適應(yīng)提升算法（adaptive boosting，Adaboost）、K最近鄰（K-nearest neighbor，KNN）分類算法、隨機(jī)森林算法再次驗(yàn)證影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)sICH患者發(fā)生HE的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE組與非HE組患者一般資料比較 HE組與非HE組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率、腦梗死發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、ALT、發(fā)病到首次顱腦CT檢查時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HE組患者中線移位率、血腫平均密度值高于非HE組，格拉斯哥昏迷量表評(píng)分低于非HE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 HE組與非HE組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between HE group and non HE group

2.2 最終影像組學(xué)特征 共提取出107個(gè)影像組學(xué)特征，將兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的65個(gè)影像組學(xué)特征納入Lasso-Logistic回歸模型（選擇10折交叉驗(yàn)證進(jìn)行分析），結(jié)果顯示，AUC最大時(shí)共包含11個(gè)影像組學(xué)特征，見圖1，各影像組學(xué)特征及其加權(quán)系數(shù)見表2。

表2 AUC最大時(shí)Lasso-Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Lasso-Logistic regression analysis results when the area under the ROC curve is the largest

圖1 Lasso-Logistic回歸分析結(jié)果Figure 1 Lasso-Logistic regression analysis results

2.3 影像組學(xué)標(biāo)簽 將Lasso-Logistic回歸模型篩選出的11個(gè)影像組學(xué)特征與相應(yīng)的加權(quán)系數(shù)乘積的線性組合作為影像組學(xué)標(biāo)簽。HE組患者影像組學(xué)標(biāo)簽為-1.10（-1.63，-0.57），非HE組患者影像組學(xué)標(biāo)簽為-1.99（-2.61，-1.40）；HE組患者影像組學(xué)標(biāo)簽高于非HE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.34，P＜0.001）。影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測sICH患者發(fā)生HE的AUC為0.780〔95%CI（0.703，0.857），P＜0.001〕，最佳截?cái)嘀禐?1.34，靈敏度為66.7%，特異度為76.7%，約登指數(shù)為0.434，正確率為75.0%，見圖2。Adaboost、KNN分類算法、隨機(jī)森林算法分析結(jié)果顯示，影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測訓(xùn)練集sICH患者發(fā)生HE的AUC分別為0.881、0.873、0.904，預(yù)測驗(yàn)證集sICH患者發(fā)生HE的AUC分別為0.614、0.857、0.888。

圖2 影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測sICH患者發(fā)生HE的ROC曲線Figure 2 ROC curve of radiomics signatures for predicting HE in patients with sICH

3 討論

sICH屬于自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦出血，是一種容易出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化的腦卒中類型，患者預(yù)后差且死亡率極高，有逐漸呈年輕化的趨勢［8］。研究表明，早期HE是sICH患者預(yù)后不良及神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］；另有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病3 h內(nèi)sICH患者HE發(fā)生率為39%，遲發(fā)型HE一般很少見［10］。因此，如何快速、準(zhǔn)確、簡便地識(shí)別HE的危險(xiǎn)因素尤為關(guān)鍵，這對(duì)sICH患者的治療及預(yù)后改善具有重要意義。

近年來，影像組學(xué)特征在預(yù)測高血壓腦出血患者發(fā)生早期HE方面已經(jīng)成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，但影像組學(xué)特征較傳統(tǒng)CT平掃特征具體有何優(yōu)勢及局限性，仍然需要進(jìn)一步探索。LI等［11］提出島征、黑洞征、混合征是sICH患者發(fā)生HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SHIMODA等［12］與KIM等［13］分別發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星征、旋渦征是sICH患者發(fā)生HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，上述特征反映了血腫的異質(zhì)性，但這些研究不是定量分析。也有學(xué)者認(rèn)為，血腫內(nèi)含有液平是預(yù)測ICH患者發(fā)生HE及患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素［14］，但患者液平發(fā)生率相對(duì)較低。BARRAS等［15］發(fā)現(xiàn)，血腫體積是預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生HE和患者預(yù)后的標(biāo)志物之一，且與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。MOUSSOUTTAS等［16］研究指出，sICH患者發(fā)生HE與血腫破入腦室、出血部位、初始出血量及血腫絕對(duì)增加量相關(guān)。CTA點(diǎn)征預(yù)測sICH患者發(fā)生HE的準(zhǔn)確性較高，其預(yù)測靈敏度（57%～62%）較CT平掃影像征象（28%～41%）高［17］。另外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CTA點(diǎn)征預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生HE的靈敏度、特異度均低于滲漏征［18］。上述CT影像學(xué)特征雖然對(duì)HE有一定預(yù)測價(jià)值，但由于數(shù)據(jù)收集存在主觀性及選擇偏倚，基本無完全定量的研究。雖然CTA點(diǎn)征和滲漏征預(yù)測原發(fā)性腦出血患者發(fā)生HE的價(jià)值很高，但存在輻射劑量過大、耗時(shí)長、費(fèi)用過高等缺點(diǎn)，部分基層缺乏相關(guān)設(shè)備及技術(shù)，同時(shí)存在過敏反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，故不能作為首選檢查方式。而影像組學(xué)可以解決目前遇到的困難，有可能發(fā)現(xiàn)肉眼觀察不到的影響因素，從而為早期HE提供更客觀的預(yù)測因子。本研究將Lasso-Logistic回歸模型篩選出的11個(gè)影像組學(xué)特征與相應(yīng)的加權(quán)系數(shù)乘積的線性組合作為影像組學(xué)標(biāo)簽，且影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測sICH患者發(fā)生HE的AUC為0.780，最佳截?cái)嘀禐?1.34，靈敏度為66.7%，特異度為76.7%；此外，Adaboost、KNN分類算法、隨機(jī)森林算法分析結(jié)果顯示，影像組學(xué)標(biāo)簽預(yù)測訓(xùn)練集sICH患者發(fā)生HE的AUC分別為0.881、0.873、0.904，預(yù)測驗(yàn)證集sICH患者發(fā)生HE的AUC分別為0.614、0.857、0.888，與陳媛媛等［19］和LI等［20］研究結(jié)果相似，提示本研究建立的影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)sICH患者發(fā)生HE有較好的預(yù)測價(jià)值，且HE組患者影像組學(xué)標(biāo)簽高于非HE組。而李青潤等［21］與楊俊等［22］研究發(fā)現(xiàn)，基于支持向量機(jī)（support vector mechine，SVM）構(gòu)建的影像組學(xué)模型預(yù)測訓(xùn)練集和測試集sICH患者發(fā)生HE的AUC分別為0.933、0.918，略高于本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為可能原因是上述研究提取的影像組學(xué)特征更多，并進(jìn)行了小波變換，從而發(fā)現(xiàn)了預(yù)測HE效果更好的影像組學(xué)特征。本研究影像組學(xué)標(biāo)簽中，基于2D形狀特征的兩個(gè)特征值（半軸長度、最小長度）可以很好地對(duì)比不規(guī)則血腫，解決了不規(guī)則血腫體積測量誤差大、不易勾畫的難題；而集群陰影、長行程高灰度優(yōu)勢、區(qū)域性、力度、灰度差異度、短行程優(yōu)勢、標(biāo)準(zhǔn)化灰度不均勻度可以從不同維度（一維、二維及高維）量化HE患者和非HE患者圖像中血腫的灰度差異及一些肉眼觀察不到的指標(biāo)，豐富了血腫的異質(zhì)性、形狀特征，提高了預(yù)測價(jià)值。

本研究尚存在一定局限性：首先，本研究為單中心、小樣本量研究，提取的影像組學(xué)特征相對(duì)較少，未做變換處理；其次，本研究未分析每個(gè)影像組學(xué)特征對(duì)sICH患者發(fā)生HE的預(yù)測價(jià)值；最后，本研究為回顧性研究，需要前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述，由第10百分位數(shù)、第90百分位數(shù)、集群陰影、長行程高灰度優(yōu)勢、灰度差異度、短行程優(yōu)勢、標(biāo)準(zhǔn)化灰度不均勻度、區(qū)域性、力度、半軸長度、最小長度組成的影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)sICH患者發(fā)生HE有較好的預(yù)測價(jià)值，臨床醫(yī)生可根據(jù)該影像組學(xué)標(biāo)簽來篩選HE高風(fēng)險(xiǎn)的sICH患者，進(jìn)而采取更為積極的治療措施，從而改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：伍發(fā)、王鵬、杜飛舟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；伍發(fā)、杜飛舟進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋；王鵬、蔣銳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；伍發(fā)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文；伍發(fā)、王鵬、馮莉娟、杜飛舟進(jìn)行論文的修訂；李建浩、陳婭、杜飛舟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；杜飛舟對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。