沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合認(rèn)知行為療法治療慢性心力衰竭的效果研究

王嘉瑋，武業(yè)琛，張艷平，楊帆，王春梅，孫冰巖，張錚，趙穎逾

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種常見(jiàn)、多發(fā)且發(fā)展迅速的心血管疾病，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和細(xì)胞因子被激活有關(guān)，同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)障礙、心肌細(xì)胞重構(gòu)及心肌細(xì)胞凋亡等也與CHF有一定聯(lián)系。相關(guān)研究結(jié)果顯示，雖然目前CHF相關(guān)治療藥物取得了較好的臨床治療效果，但患者整體預(yù)后仍不理想［1-2］。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是治療CHF的常用藥物之一，其代表藥物是沙庫(kù)巴曲纈沙坦，其對(duì)提升CHF患者內(nèi)源性血管活性肽水平，抑制血管收縮、心臟重構(gòu)及鈉潴留有較好效果，且該藥對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)中間范圍型心力衰竭的治療效果較好，但其仍存在不良反應(yīng)如腎功能惡化、高鉀血癥、血管性水腫等［3］。認(rèn)知行為療法（cognitive-behavioral therapy，CBT）是治療CHF的主要輔助方法之一，其對(duì)提高患者生活質(zhì)量、改善心理障礙（焦慮、抑郁）及預(yù)后、提高治療依從性等均有益處［4］。但目前關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT治療CHF的研究較少。本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT治療CHF的效果，以期拓展CHF的臨床治療途徑，為“雙心”同治提供理論與實(shí)踐依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年12月至2021年5月秦皇島軍工醫(yī)院心內(nèi)一科收治的CHF患者40例為對(duì)照組，2021年6—12月該醫(yī)院收治的CHF患者40例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）根據(jù)《心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)（Framingham標(biāo)準(zhǔn)）》［5］診斷為心力衰竭；（3）紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（4）漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［6］評(píng)分＞14分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）者；（2）伴有精神疾病者；（3）肢體殘疾，存在意識(shí)、認(rèn)知、言語(yǔ)交流等障礙者；（4）伴有重度肝腎功能障礙者。對(duì)照組中男26例，女14例；年齡18～75歲，平均（64.2±5.4）歲；病程4～13年，平均（8.5±2.3）年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)6例；合并癥：高血壓心臟病16例，退行性心臟瓣膜病12例，肺源性心臟病10例，冠心病2例。觀察組中男25例，女15例；年齡18～75歲，平均（64.6±5.3）歲；病程4～13年，平均（8.3±2.5）年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)5例；合并癥：高血壓心臟病16例，退行性心臟瓣膜病12例，肺源性心臟病10例，冠心病2例。兩組性別（χ2=0.054，P=0.816）、年齡（t=0.334，P=0.739）、病程（t=0.372，P=0.711）、NYHA分級(jí)（u=0.092，P=0.927）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究符合《赫爾辛基宣言》［7］醫(yī)學(xué)研究準(zhǔn)則，經(jīng)過(guò)秦皇島軍工醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（批號(hào)：202016），所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者給予入院指導(dǎo)，遵醫(yī)囑進(jìn)行治療、護(hù)理，并給予CHF相關(guān)健康教育。

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療?；颊哂诨A(chǔ)抗心力衰竭藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑停用36 h或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）停用24 h后，口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片〔生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001，規(guī)格：50 mg（沙庫(kù)巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）〕，初始劑量為50 mg/次，2次/d，若患者耐受情況好，則可2～4周倍增1次劑量，觀察2周，若無(wú)明顯腎功能惡化、血鉀升高、低血壓等情況則調(diào)整劑量，最高劑量為100 mg/次，2次/d，服藥4周內(nèi)將劑量調(diào)至患者可耐受最大范圍并維持，共治療8周。

1.2.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行CBT。其中CBT具體方法為：（1）認(rèn)知干預(yù)：①定期收集患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒想法，找出錯(cuò)誤觀念與認(rèn)知，在準(zhǔn)確掌握患者負(fù)性情緒的第一手資料（消極心理、負(fù)性思維、主觀幸福感等）的基礎(chǔ)上制定干預(yù)措施，耐心接待，建立良好的護(hù)患關(guān)系，通過(guò)面對(duì)面交流和提問(wèn)方式獲取負(fù)性情緒產(chǎn)生的原因、對(duì)CHF的認(rèn)知程度和應(yīng)對(duì)方式。在主動(dòng)體會(huì)患者內(nèi)心感受的同時(shí)記錄并糾正錯(cuò)誤認(rèn)知。②識(shí)別負(fù)性思維并重建概念：通過(guò)發(fā)放CHF宣傳手冊(cè)、健康指南講解相關(guān)知識(shí)，在患者知曉CHF知識(shí)和潛在風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，向其闡述焦慮、抑郁的消極作用，幫助其找出錯(cuò)誤認(rèn)知，糾正負(fù)性思維，樹(shù)立正確的疾病防護(hù)概念。結(jié)合患者自身病情共同商討科學(xué)、合理、有效的負(fù)性情緒干預(yù)目標(biāo)與方案。③合理認(rèn)知替代：通過(guò)主動(dòng)和/或被動(dòng)干預(yù)來(lái)改變患者認(rèn)知，打破負(fù)性情緒惡性循環(huán)。每周舉行2～3次負(fù)性認(rèn)知行為講座，使患者掌握CHF的病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療原則，熟悉CHF分期、診斷與鑒別診斷；向患者講述CHF的臨床治療史，從既往的利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等短期血流動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施，到當(dāng)前常用的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑干預(yù)策略相關(guān)問(wèn)題，以提高CHF患者的認(rèn)知。④鞏固認(rèn)知理論：借助健康教育手冊(cè)附錄頁(yè)的認(rèn)知干預(yù)記錄表格（見(jiàn)表1）記錄錯(cuò)誤認(rèn)知，建立正確認(rèn)知，督促患者堅(jiān)持記錄，應(yīng)用新思維正確看待并解決問(wèn)題，不斷強(qiáng)化正確的認(rèn)知理論。（2）行為干預(yù)：①腹式呼吸訓(xùn)練方法：囑患者取仰臥位，全身放松，輔助患者緩慢吸氣、呼氣，吸氣時(shí)腹部最大限度地向外擴(kuò)張，呼氣時(shí)腹部最大限度地向內(nèi)收斂，由治療師輕壓腹部。盡量將完成一次呼吸控制在15 s左右，即先深長(zhǎng)吸氣（腹部鼓起）3～5 s，屏氣1 s，接著緩慢呼氣3～5 s，屏氣1 s，呼氣時(shí)間越長(zhǎng)越好。②屈膝仰臥伸髖訓(xùn)練方法：囑患者取仰臥屈膝位，雙手置于身體兩側(cè)，雙腳放在墊上，靜息時(shí)將髖關(guān)節(jié)抬高，維持5～10 s，然后將腳放于床面。③手支撐訓(xùn)練方法：囑患者俯臥于巴氏球上雙手支撐地面，伸展雙肘關(guān)節(jié)進(jìn)行俯沖訓(xùn)練，維持10～15 s后恢復(fù)原位，5～8次/組。行為干預(yù)頻率為1～3次/d，4～5次/周，記錄各項(xiàng)干預(yù)數(shù)據(jù)，共持續(xù)8周。④音樂(lè)療法：選擇減壓放松系列CD，包括《秋湖月夜》《月兒高》《二泉映月》《軍港之夜》《小溪吟誦》《陽(yáng)關(guān)三疊》《大海遐想》《梅花三弄》《喜相逢》（中央音樂(lè)學(xué)院音樂(lè)治療研究中心錄制，解放軍衛(wèi)生音像出版社提供）等，播放時(shí)間：0.5 h/次，3～5次/周，共4周。根據(jù)患者喜好決定播放方式（包括順序播放、單曲循環(huán)、隨機(jī)播放等）。督促和指導(dǎo)患者定時(shí)做好CBT的感受與備注。

表1 認(rèn)知干預(yù)記錄表格實(shí)例Table 1 Examples of cognitive intervention record forms

1.3 觀察指標(biāo) （1）HAMA評(píng)分。分別于治療前和治療8周后采用HAMA［6］評(píng)估患者焦慮情況，其包括焦慮心境、緊張、害怕、認(rèn)知功能、失眠、抑郁心境、軀體性焦慮、感覺(jué)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、胃腸消化系統(tǒng)癥狀、生殖與泌尿系統(tǒng)癥狀、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及與人談話時(shí)的表現(xiàn)（一般表現(xiàn)與生理表現(xiàn)）14個(gè)維度，采用5級(jí)評(píng)分法（每項(xiàng)分值為0～4分），總分56分。HAMA評(píng)分越低表示焦慮情緒越輕。（2）明尼蘇達(dá)心功能不全生命質(zhì)量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ，MLHFQ）評(píng)分。分別于治療前和治療8周后采用MLHFQ［8］評(píng)估患者生活質(zhì)量，其包括3個(gè)維度（身體、情緒和其他）共21個(gè)條目，采用線形條目記分法（每項(xiàng)分值為0～5分），總分105分，MLHFQ評(píng)分越高表示患者的生活質(zhì)量越低。（3）心功能指標(biāo)。分別于治療前和治療8周后檢測(cè)患者心功能指標(biāo)，包括N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、6 min步行距離、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用PS-205干式熒光免疫分析儀（生產(chǎn)廠家：廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司）于常溫下檢測(cè)患者NT-proBNP，試劑盒購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司〔批準(zhǔn)文號(hào)：渝食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2019第2400138號(hào)〕。要求患者在平直走廊里盡可能快地行走，測(cè)定其6 min步行距離，若6 min步行距離＜150 m，表明為重度心功能不全；150～425 m為中度心功能不全；426～550 m為輕度心功能不全。采用日立ALOKA ARIETTA 850彩色多普勒超聲（生產(chǎn)廠家：株式會(huì)社日立制作所）測(cè)量患者LVEF。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HAMA、MLHFQ評(píng)分 兩組治療前HAMA、MLHFQ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后兩組HAMA、MLHFQ評(píng)分分別低于本組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后HAMA、MLHFQ評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMA and MLHFQ scores between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后HAMA、MLHFQ評(píng)分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMA and MLHFQ scores between the two groups before and after treatment

注：HAMA=漢密爾頓焦慮量表，MLHFQ=明尼蘇達(dá)心功能不全生命質(zhì)量量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) HAMA評(píng)分 MLHFQ評(píng)分治療前 治療8周后 治療前 治療8周后對(duì)照組 40 34.2±10.6 12.3±2.3a 83.1±12.3 51.3±11.6a觀察組 40 34.3±10.6 4.2±1.0a 83.2±11.9 30.3±10.5a t值 0.025 19.949 0.044 8.479 P值 0.980 ＜0.001 0.965 ＜0.001

2.2 心功能指標(biāo) 兩組治療前NT-proBNP、6 min步行距離、LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后兩組NT-proBNP分別低于本組治療前，6 min步行距離分別長(zhǎng)于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，且觀察組NT-proBNP低于對(duì)照組，6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) NT-proBNP（ng/L） 6 min步行距離（m） LVEF（%）治療前 治療8周后 治療前 治療8周后 治療前 治療8周后對(duì)照組 40 3 652±1 024 935±438a 417.2±51.6 467.3±50.3a 33.2±7.4 44.6±7.7a觀察組 40 3 628±1 036 713±102a 421.3±50.6 513.2±51.2a 33.3±7.6 52.3±7.7a t值 0.104 5.346 0.355 4.039 0.018 4.510 P值 0.917 ＜0.001 0.724 ＜0.001 0.986 ＜0.001

3 討論

CHF的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，患者多為老年人，住院率與病死率較高，住院時(shí)長(zhǎng)為5～10 d，再住院率較高［9］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)25.00%的CHF患者會(huì)出現(xiàn)再住院，而歐洲地區(qū)CHF患者出院后3個(gè)月內(nèi)再住院率為24.00%左右，再住院患者中存在嚴(yán)重抑郁者的占比為21.6%，是未合并抑郁癥者的2～3倍［10-12］。隨著心血管疾病治療手段的改善及國(guó)內(nèi)人口老齡化程度加劇，CHF患者的生存率雖然有所提升，但其發(fā)病率、死亡率依舊較高，患者治療依從性較差，其生活質(zhì)量下降及心功能受損嚴(yán)重，且并發(fā)癥多［13-15］。故探索新的治療方式極為必要。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療8周后HAMA、MLHFQ評(píng)分分別低于本組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，與既往研究［16］結(jié)果相近，這是因?yàn)樯硯?kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT可使CHF患者更正以往的錯(cuò)誤認(rèn)知，提高治療依從性，增強(qiáng)對(duì)抗CHF的信心，進(jìn)而改善患者焦慮情況和提高生活質(zhì)量。此外，CHF病情呈漸進(jìn)性進(jìn)展，患者伴有明顯的負(fù)性心理癥狀，而CBT可改變患者不良認(rèn)知，從而起到改善負(fù)性心理癥狀的作用。

NT-proBNP和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的臨床應(yīng)用價(jià)值基本相近，主要反映心肌功能及其損傷程度，是心力衰竭的主要生物標(biāo)志物。NT-proBNP的表達(dá)水平與心血管系統(tǒng)健康狀態(tài)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療8周后NT-proBNP水平分別低于本組治療前，且觀察組低于對(duì)照組。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT可有效減輕CHF患者的心肌損傷。分析原因?yàn)椋硯?kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)LBQ657（前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase，NEP）和阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin 1 receptor of type Ⅱ，AT1）過(guò)表達(dá)。NEP為腦啡肽酶，可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，可激活受抑制的利鈉肽系統(tǒng)，拮抗CHF患者的心室重塑。此外，CBT還可使患者認(rèn)知與行為得到矯正，進(jìn)而增加用藥依從性，同時(shí)減少負(fù)性情緒對(duì)心血管神經(jīng)的刺激，進(jìn)而降低NT-proBNP。既往研究發(fā)現(xiàn)，若NT-proBNP水平在治療后依舊較高或降低幅度＜30.00%時(shí)，表明CHF的治療效果不佳，存在潛在較高的再住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，反之則證明治療效果良好［17］。本研究結(jié)果佐證了沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT治療CHF患者的效果優(yōu)于單獨(dú)治療方案。本研究結(jié)果還顯示，兩組治療8周后6 min步行距離分別長(zhǎng)于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，且觀察組6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT可改善CHF患者的心功能。這是因?yàn)镃BT中的認(rèn)知與行為干預(yù)，可提高CHF患者生活滿足感、鍛煉積極性與疾病治療興趣［18-20］，同時(shí)有助于增強(qiáng)CHF患者自我效能，改變其錯(cuò)誤的用藥認(rèn)知，提高其情緒把控能力。此外，AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ的作用可被沙庫(kù)巴曲纈沙坦選擇性阻斷，同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮的釋放，均有利于CHF患者心肌功能的改善，進(jìn)而提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。研究顯示，CBT可以改善成年注意缺陷多動(dòng)障礙患者的核心癥狀及認(rèn)知功能，對(duì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)（海馬旁回）及額頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)（雙側(cè)中央前后回）腦區(qū)功能可能有影響，CBT可以提升患者大腦的執(zhí)行功能和監(jiān)控功能，從神經(jīng)機(jī)制角度證明了CBT可改善患者鍛煉積極性等心理特質(zhì)［21］。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT能有效緩解CHF患者焦慮情緒，提高其生活質(zhì)量，減輕心肌損傷，改善心功能。但受到當(dāng)前針對(duì)CHF的多學(xué)科管理意識(shí)缺乏、社區(qū)與基層CHF醫(yī)療條件受限等客觀因素的影響，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT治療CHF尚未得到有效的推廣與普及。此外，本研究樣本量較小，未來(lái)需要多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王嘉瑋、武業(yè)琛、張艷平、楊帆、王春梅、孫冰巖、張錚、趙穎逾進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王嘉瑋進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；武業(yè)琛、張艷平、楊帆進(jìn)行資料收集；王嘉瑋、孫冰巖、趙穎逾進(jìn)行資料整理；武業(yè)琛、張崢進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王嘉瑋、武業(yè)琛、孫冰巖進(jìn)行論文的修訂；王嘉瑋、王春梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。