急性冠脈綜合征患者發(fā)生血小板減少的危險因素及其對臨床不良事件的影響

林小藝，戴增歡，蔡少娜，褚劍鋒，吳軻

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種常見的冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心病）急癥，在全球及國內(nèi)的發(fā)病率、死亡率均居高不下，且呈逐年增加的趨勢，就全球而言每年有7 000萬人被診斷為ACS［1-2］?？寡“逅幬锛癙CI是治療ACS的兩大重要基石。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，存在血小板減少者占冠心病患者總例數(shù)的1%～13%［3-4］。目前，患者存在血小板減少對PCI有效性及安全性是否存在影響尚有爭議。有研究顯示，合并血小板減少的患者較血小板計數(shù)正常的患者PCI后有更高的出血、缺血事件發(fā)生率，甚至有更高的死亡風險［4-5］；也有研究顯示，是否合并血小板減少對冠心病患者PCI后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率無明顯影響［3，6-7］。目前為止，很少有研究分析導致ACS患者發(fā)生血小板減少的原因，以及血小板減少對PCI安全性的影響。為此，本研究旨在分析ACS患者發(fā)生血小板減少的危險因素及其對臨床不良事件的影響，以期為此類患者的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019—2020年于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院行PCI的ACS患者955例為研究對象。納入標準：年齡＞18歲；符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［1］中ACS的診斷標準，并根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［2］行PCI；入院48 h內(nèi)血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查資料完整。排除標準：PCI前即出現(xiàn)心源性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、呼吸心搏驟停、惡性心律失常等嚴重并發(fā)癥者；存在血液系統(tǒng)、肝臟、腎臟等惡性腫瘤者；入院前3個月內(nèi)接受過輸血治療者；妊娠期婦女。根據(jù)入院48 h內(nèi)患者血小板計數(shù)將其分為血小板正常組（血小板計數(shù)≥100×109/L，861例）和血小板減少組（血小板計數(shù)＜100×109/L，94例）。本研究經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院倫理委員會批準（2019KY-017）。

1.2 資料收集 （1）收集患者一般資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病〔高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、慢性腎臟病、慢性肝病、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）〕、圍術(shù)期藥物（氯吡格雷、阿司匹林、替格瑞洛、華法林、替羅非班、依諾肝素）使用情況、血清指標（血小板計數(shù)、肌酐、總膽紅素）。（2）統(tǒng)計患者住院期間臨床不良事件發(fā)生情況，包括出血事件、輸血、腦血管意外、死亡。其中出血事件根據(jù)心肌梗死溶栓試驗進行判斷，即臨床可見出血，且存在血紅蛋白下降。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；ACS患者發(fā)生血小板減少的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡和有高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、不穩(wěn)定型心絞痛、NSTEMI、STEMI者占比及圍術(shù)期阿司匹林、替格瑞洛、華法林、替羅非班、依諾肝素使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血小板減少組男性、有慢性腎臟病者、有慢性肝病者占比和圍術(shù)期氯吡格雷使用率及肌酐、總膽紅素高于血小板正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 ACS患者發(fā)生血小板減少影響因素的多因素Logistic回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=0）、慢性腎臟?。ㄙx值：有=1，無=0）、慢性肝?。ㄙx值：有=1，無=0）、圍術(shù)期氯吡格雷使用情況（賦值：使用=1，未使用=0）、肌酐（實測值）、總膽紅素（實測值）為自變量，ACS患者血小板減少發(fā)生情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，慢性腎臟病、圍術(shù)期氯吡格雷使用情況、肌酐是ACS患者發(fā)生血小板減少的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 ACS患者發(fā)生血小板減少影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of basal thrombocytopenia in patients with ACS

2.3 兩組臨床不良事件發(fā)生率比較 血小板減少組出血事件發(fā)生率、輸血率高于血小板正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組腦血管意外、死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組臨床不良事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of clinical adverse events between the two groups

3 討論

ACS目前在我國及世界范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率及病死率，PCI及抗血小板、抗凝治療可有效降低患者病死率及心肌梗死復發(fā)率，從而改善患者預后［8］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，因服用抗血小板藥物而導致血小板減少在ACS患者中并不罕見，使得此類藥物在合并血小板減少的ACS患者中的應用受限［9-10］。而實際工作中，合并血小板減少在ACS患者中并不少見，本研究結(jié)果顯示，ACS患者中發(fā)生血小板減少者占9.8%（94/955）。關(guān)于此類患者發(fā)病的危險因素、用藥選擇及臨床預后目前缺少較高等級的循證醫(yī)學證據(jù)，使得此類患者的處置成為臨床上較為棘手的問題。

有研究顯示，尿毒癥毒素、體內(nèi)慢性炎癥亢進、血管內(nèi)皮活化異常等因素均會對慢性腎臟病患者的血小板數(shù)量及功能產(chǎn)生影響［11-13］。本研究結(jié)果顯示，合并慢性腎臟病是ACS患者發(fā)生血小板減少的獨立危險因素。對于接受透析的慢性腎臟病患者而言，體外循環(huán)、暴露于透析膜均可能導致血小板活化聚集、持續(xù)消耗，從而造成血小板減少。研究顯示，慢性腎臟病患者發(fā)生心肌梗死、卒中的風險較正常人明顯升高，而抗血小板藥物能有效降低此類患者心肌梗死、卒中發(fā)生率，但因患者凝血功能多存在異常，用藥后發(fā)生出血的風險也隨之升高，因此，合并慢性腎臟病的ACS患者用藥需嚴密監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及出血癥狀［12］。

阿司匹林對血小板功能的抑制作用具有持續(xù)性且不可逆，故對于合并血小板減少的ACS患者進行抗血小板治療時多使用氯吡格雷等ADP受體拮抗劑。然而，氯吡格雷造成患者PCI后血小板減少的病例報道并不少見［14-15］。本研究結(jié)果顯示，血小板減少組圍術(shù)期氯吡格雷使用率高于血小板正常組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示圍術(shù)期使用氯吡格雷是ACS患者發(fā)生血小板減少的獨立危險因素，其具體機制尚不明確。有研究報道，氯吡格雷的代謝產(chǎn)物可激活針對von Willebrand因子的自身抗體，引起血小板聚集，進而導致微血栓形成，其病理過程與血栓性血小板減少性紫癜類似［16］。然而部分氯吡格雷誘發(fā)的血小板減少患者缺乏血栓性血小板減少性紫癜的典型臨床表現(xiàn)，包括血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神異常、腎功能異常和發(fā)熱［17］。國外也有個案報道顯示，氯吡格雷誘導的血小板減少為免疫相關(guān)性血小板減少，機體產(chǎn)生針對血小板的自身抗體從而引起血小板快速下降，停藥及使用糖皮質(zhì)激素治療后血小板可恢復至參考范圍［18］。

肌酐主要由腎小球濾過并排出體外，是反映腎小球濾過率的重要指標，目前已經(jīng)證實肌酐水平升高的PCI患者預后更差［19］。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肌酐是ACS患者發(fā)生血小板減少的影響因素，盡管其具體機制仍有待進一步探索。

LIU等［3］研究發(fā)現(xiàn)，合并血小板減少的患者PCI后出現(xiàn)出血等并發(fā)癥的概率較高。本研究結(jié)果顯示，血小板減少組出血事件發(fā)生率、輸血率高于血小板正常組，提示血小板減少組患者的預后可能更差。血小板減少引起的出血以皮膚紫癜、瘀斑、鼻衄、穿刺點出血等為主要表現(xiàn)，血小板極度減低者可出現(xiàn)重要臟器大出血，導致死亡，但其發(fā)生率極低，一般情況下及時輸注血小板及紅細胞、排除引發(fā)血小板減少的誘因即可有效緩解臨床癥狀。本研究結(jié)果還顯示，兩組腦血管意外、死亡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示血小板減少對患者腦血管意外、生存情況可能無影響，這可能與圍術(shù)期針對有輸血指征的患者進行成分輸血、盡量選擇橈動脈作為手術(shù)入路、避免合用非甾體類抗炎藥等預防措施有關(guān)［9］。

綜上所述，合并慢性腎臟病、圍術(shù)期使用氯吡格雷、肌酐升高是ACS患者發(fā)生血小板減少的獨立危險因素；且合并血小板減少的ACS患者住院期間出血事件發(fā)生風險、輸血風險更高。今后臨床工作中，對合并血小板減少的ACS患者進行抗血小板治療時應謹慎選擇用藥，同時注意監(jiān)測血小板水平變化，及時給予對癥治療。但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究為回顧性研究，無法評估合并慢性腎臟病、圍術(shù)期使用氯吡格雷及肌酐升高對患者發(fā)生血小板減少之間的因果關(guān)系。其次，未研究患者病程長短、既往用藥時間、既往治療藥物等對研究結(jié)果的影響。最后，受限于研究時間和研究設(shè)計，本研究并未分析血小板減少是否對患者長期預后產(chǎn)生影響。

作者貢獻：林小藝、戴增歡、蔡少娜、褚劍鋒進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章可行性分析，文獻/資料收集、整理，統(tǒng)計學處理；林小藝撰寫論文；林小藝、戴增歡進行論文的修訂；吳軻負責文章的質(zhì)量控制及校審，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。