中老年高血壓并非重型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征及其病程影響因素分析

沈煬，賀彬嬋，周茜，董高軍，徐小勇，劉克琴，陳菲，殷立平

隨著新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）患者例數(shù)的持續(xù)增加，新型冠狀病毒不斷發(fā)生變異，相繼出現(xiàn)多種變異株［1］。其中，德爾塔具有傳播力強(qiáng)、致病性強(qiáng)、發(fā)病進(jìn)程快、轉(zhuǎn)陰時(shí)間長以及更易導(dǎo)致重癥等特點(diǎn)，成為新型冠狀病毒全球主要流行株，并造成多個(gè)國家和地區(qū)COVID-19疫情反彈［2］。2021年7月，COVID-19在南京再次爆發(fā)，并已明確是由德爾塔所致，其中非重型（即輕型、普通型）COVID-19患者的癥狀較輕，但既往有基礎(chǔ)疾病的患者存在較高的重型或危重型轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)［2］。有研究顯示，高血壓是COVID-19的易感因素，但此類患者的具體臨床表現(xiàn)及治療管理方案目前尚未明確［3］。因此，本研究對此次南京COVID-19疫情防控期間集中收治的97例中老年（≥50歲）非重型COVID-19患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討中老年高血壓并非重型COVID-19患者的臨床特征及其病程影響因素，以期為此類患者的臨床決策與預(yù)后評估提供重要依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2021-07-22至2021-09-03南京市公共衛(wèi)生中心收治的中老年非重型COVID-19患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥50歲患者；（2）符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［4］中COVID-19臨床分型中的輕型和普通型患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；（2）存在急性精神疾病、心理應(yīng)激狀態(tài)者。根據(jù)入院診斷將患者分為高血壓組（46例）與非高血壓組（51例）。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［5］。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2021SEZ-029-01）。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者一般資料、臨床表現(xiàn)及發(fā)病6、12、18、24 d心肌指標(biāo)。其中一般資料包括性別、年齡、病程（從發(fā)病到連續(xù)2次間隔24 h以上核酸檢測陰性時(shí)間）、BMI、臨床分型（輕型、普通型）、基礎(chǔ)疾病〔糖尿病、冠心病、高脂血癥、心律失常、血小板減少癥、腦梗死、呼吸系統(tǒng)疾?。宰枞苑渭膊?、慢性支氣管炎、哮喘等）、腫瘤〕。臨床表現(xiàn)包括肺部影像學(xué)（胸部CT檢查）改變情況、臨床癥狀（發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛、胸悶胸痛、腹瀉、惡心、頭暈頭痛、食欲不振、乏力、味/嗅覺減退、肌痛、無癥狀）。心肌指標(biāo)包括心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），其檢測方法為：分別于患者發(fā)病6、12、18、24 d時(shí)采集其清晨空腹靜脈血10 ml，靜置30 min，3 000 r/min離心5 min（離心半徑10 cm），分離上層血清，使用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司生產(chǎn)）檢測cTnI（參考范圍為0～34.2 ng/L）、α-HBDH（參考范圍為72～182 U/L）、LDH（參考范圍為109～245 U/L），相關(guān)試劑購自上?？迫A生物工程股份有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EXCEL 2013對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總整理，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。采用一元線性回歸分析和多元線性回歸分析探討中老年非重型COVID-19患者病程的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、臨床分型及糖尿病、冠心病、高脂血癥、心律失常、血小板減少癥、腦梗死、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高血壓組患者病程長于非高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn)比較 兩組患者肺部影像學(xué)改變情況及伴有發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛、胸悶胸痛、腹瀉、惡心、頭暈頭痛、食欲不振、乏力、味/嗅覺減退、肌痛、無癥狀者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical manifestations between the two groups

2.3 兩組患者不同時(shí)間心肌指標(biāo)比較 組別與時(shí)間在cTnI、α-HBDH上不存在交互作用（P＞0.05），組別與時(shí)間在LDH上存在交互作用（P＜0.05）；組別在cTnI、α-HBDH、LDH上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；時(shí)間在cTnI、α-HBDH、LDH上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。高血壓組患者發(fā)病6、12、18、24 d cTnI高于非高血壓組，發(fā)病12、18 d α-HBDH高于非高血壓組，發(fā)病12 d LDH高于非高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非高血壓組患者發(fā)病24 d cTnI、α-HBDH、LDH低于發(fā)病6、12 d，發(fā)病18 dα-HBDH低于發(fā)病12 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高血壓組患者發(fā)病24 d LDH低于發(fā)病6 d，發(fā)病12 dα-HBDH、LDH高于發(fā)病6、18、24 d，發(fā)病24 d cTnI低于發(fā)病12 d，發(fā)病24 dα-HBDH、LDH低于發(fā)病18 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間心肌指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial indexes between the two groups at different time

表3 兩組患者不同時(shí)間心肌指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial indexes between the two groups at different time

注：cTnI=心肌肌鈣蛋白I，α-HBDH=α-羥丁酸脫氫酶，LDH=乳酸脫氫酶；a表示與非高血壓組比較，P＜0.05；b表示與本組發(fā)病6 d比較，P＜0.05；c表示與本組發(fā)病12 d比較，P＜0.05；d表示與本組發(fā)病18 d比較，P＜0.05

組別 例數(shù) cTnI（ng/L）發(fā)病6 d 發(fā)病12 d 發(fā)病18 d 發(fā)病24 d非高血壓組 51 34.3±19.4 34.8±29.9 26.4±23.0 22.0±17.7bc高血壓組 46 73.1±70.9a79.6±63.4a63.5±41.3a53.9±37.9ac F值 F交互=0.40，F(xiàn)組間=81.29，F(xiàn)時(shí)間=4.27 P值 P交互=0.72，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01組別 α-HBDH（U/L）發(fā)病6 d 發(fā)病12 d 發(fā)病18 d 發(fā)病24 d非高血壓組 167±39 179±51 156±36c 150±31bc高血壓組 173±45 205±67ab 181±47ac 160±32cd F值 F交互=1.35，F(xiàn)組間=11.72，F(xiàn)時(shí)間=12.14 P值 P交互=0.26，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01組別 LDH（U/L）發(fā)病6 d 發(fā)病12 d 發(fā)病18 d 發(fā)病24 d非高血壓組 253±54 259±62 239±60 228±38bc高血壓組 260±57 321±111ab 257±62c 226±37bcd F值 F交互=3.45，F(xiàn)組間=8.72，F(xiàn)時(shí)間=14.09 P值 P交互=0.03，P組間＜0.01，P時(shí)間＜0.01

2.4 中老年非重型COVID-19患者病程影響因素分析

2.4.1 一元線性回歸分析 分別以高血壓（賦值：無=1，有=0）、性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（實(shí)測值）、BMI（實(shí)測值）、臨床分型（賦值：輕型=1，普通型=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、冠心?。ㄙx值：有=1，無=0）、高脂血癥（賦值：有=1，無=0）、心律失常（賦值：有=1，無=0）、血小板減少癥（賦值：有=1，無=0）、腦梗死（賦值：有=1，無=0）、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄙx值：有=1，無=0）、腫瘤（賦值：有=1，無=0）、肺部影像學(xué)改變情況（賦值：有=1，無=0）為自變量，病程為因變量（實(shí)測值），進(jìn)行一元線性回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓、BMI、臨床分型、肺部影像學(xué)改變可能是中老年非重型COVID-19患者病程的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 中老年非重型COVID-19患者病程影響因素的一元線性回歸分析Table 4 Univariate linear regression analysis of influencing factors of course of disease in middle-aged and elderly patients with non severe COVID-19

2.4.2 多元線性回歸分析 以高血壓（賦值：無=1，有=0）、BMI（實(shí)測值）、臨床分型（賦值：輕型=1，普通型=0）、肺部影像學(xué)改變（賦值：有=1，無=0）為自變量，病程為因變量（實(shí)測值），進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓、BMI、臨床分型、肺部影像學(xué)改變是中老年非重型COVID-19患者病程的影響因素（P＜0.05），見表5。

表5 中老年非重型COVID-19患者病程影響因素的多元線性回歸分析Table 5 Multiple linear regression analysis of influencing factors of course of disease in middle-aged and elderly patients with non severe COVID-19

3 討論

COVID-19已迅速蔓延至全球，如今已有上億人感染了新型冠狀病毒，其主要表現(xiàn)似乎集中在呼吸系統(tǒng)，且疾病嚴(yán)重程度各不相同［1］。然而，COVID-19的肺外表現(xiàn)還有很多未知情況。目前，中國疾控中心記錄的44 672例COVID-19病例報(bào)道中，合并心血管疾病者的病死率為10.5%，而總病死率為2.4%，可見心血管疾病患者更容易進(jìn)展為重型COVID-19［6］。其中，高血壓是COVID-19患者中最常見的心血管疾病合并癥之一［6］。我國一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，重型COVID-19患者的高血壓患病率遠(yuǎn)高于輕型COVID-19患者，同時(shí)通過多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)高血壓是COVID-19臨床分型的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［7］。但在一項(xiàng)意大利的研究中卻顯示，高血壓與COVID-19進(jìn)展無明顯相關(guān)性［8］。有研究認(rèn)為，這些結(jié)果的差異可能是因?yàn)橐话闳巳壕哂休^高的高血壓患病率，導(dǎo)致高血壓成為COVID-19患者常見的合并癥以及易感因素［9］。然而本研究結(jié)果顯示，高血壓組患者病程長于非高血壓組，提示高血壓對中老年非重型COVID-19患者的預(yù)后可能存在一定負(fù)面影響。因此，進(jìn)一步研究高血壓在COVID-19病程進(jìn)展中扮演的角色，厘清其具體的病理生理學(xué)機(jī)制，對于尋找針對中老年高血壓并COVID-19患者的有效治療措施十分重要。

越來越多的研究試圖探討COVID-19與高血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)心肌損傷是高血壓并COVID-19患者的重要致病特征之一［9-11］。多項(xiàng)研究表明，高血壓并COVID-19患者尤其是重型COVID-19患者的心肌生物標(biāo)志物〔如cTnI和心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）等〕明顯升高［6，9，12］。cTnI作為一種心肌特異性指標(biāo)，僅存在于心肌中，單純高血壓、肺炎、膿血癥、菌血癥、腎衰竭等情況不會(huì)明顯改變其水平［13-14］。而本研究結(jié)果顯示，高血壓組患者發(fā)病6、12、18、24 d cTnI高于非高血壓組，且均高于參考范圍上限，提示中老年高血壓并COVID-19患者的心肌損傷程度較重；非高血壓組患者發(fā)病24 d cTnI低于發(fā)病6、12 d，高血壓組患者發(fā)病24 d cTnI低于發(fā)病12 d，提示隨著病程的延長，中老年高血壓并COVID-19患者和未合并高血壓的中老年COVID-19患者的心肌損傷程度均逐漸減輕。

一項(xiàng)關(guān)于COVID-19與α-HBDH的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較高的α-HBDH與COVID-19嚴(yán)重程度和患者死亡率增加有關(guān)［15］。同時(shí)，基于我國雷神山醫(yī)院收治的1 751例患者研究也發(fā)現(xiàn)，α-HBDH水平升高與較高的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，并證實(shí)血清α-HBDH是COVID-19患者住院死亡和疾病嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。本研究結(jié)果顯示，高血壓組患者發(fā)病12、18 dα-HBDH高于非高血壓組；非高血壓組患者發(fā)病24 dα-HBDH低于發(fā)病6、12 d，發(fā)病18 dα-HBDH低于發(fā)病12 d；高血壓組患者發(fā)病12 dα-HBDH高于發(fā)病6、18、24 d，發(fā)病24 dα-HBDH低于發(fā)病18 d；提示中老年非重型COVID-19患者在發(fā)病期間均存在不同程度的α-HBDH升高，其中合并高血壓患者的α-HBDH升高相較未合并高血壓患者更加明顯，并在發(fā)病第12天達(dá)到峰值，而后逐漸恢復(fù)，這可能是造成COVID-19并高血壓患者病情更易進(jìn)展的重要因素，但其具體機(jī)制尚不明確。α-HBDH是一種十分常見的活性酶，當(dāng)心肌細(xì)胞、呼吸、腎臟等受損時(shí)，α-HBDH水平會(huì)上升。而COVID-19患者α-HBDH升高的機(jī)制仍不明確，有研究認(rèn)為，COVID-19會(huì)導(dǎo)致患者呼吸系統(tǒng)衰竭，降低心排血量，加重心肌細(xì)胞的損傷程度［17］；也有學(xué)者認(rèn)為，α-HBDH升高可能與心腎組織損傷有關(guān)［15］。此外，本研究結(jié)果顯示，高血壓組患者發(fā)病12 d LDH高于非高血壓組；非高血壓組患者發(fā)病24 d LDH低于發(fā)病6、12 d；高血壓組患者發(fā)病24 d LDH低于發(fā)病6 d，發(fā)病12 d LDH高于發(fā)病6、18、24 d，發(fā)病24 d LDH低于發(fā)病18 d；提示中老年非重型COVID-19患者廣泛存在一定程度的心肌缺血、肺部感染，而合并高血壓的患者較未合并高血壓的患者心肌缺血、肺部感染程度更加嚴(yán)重，然而其具體機(jī)制尚不清楚。LDH存在于多種器官組織中，是心肌損傷的標(biāo)志物，也是組織損傷和肺部感染的重要指標(biāo)［18］。有學(xué)者認(rèn)為，COVID-19患者伴隨著肺部感染的加重，受損肺組織中的LDH會(huì)被大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)中的LDH水平急劇升高［19］。中老年高血壓并非重型COVID-19患者表現(xiàn)出心肌缺血的特征是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。既往研究表明，高血壓患者更容易出現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）的失衡以及全身慢性低度炎癥，而新型冠狀病毒可能加劇這些病理過程的失調(diào)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)加劇，引起心肌缺血以及心血管功能障礙［14，20-21］。綜上，COVID-19患者心肌缺血的機(jī)制包括心肌細(xì)胞直接損傷、全身炎癥、心肌間質(zhì)纖維化、免疫反應(yīng)、冠狀動(dòng)脈斑塊失穩(wěn)和缺氧等［9］。因此，對α-HBDH和LDH的動(dòng)態(tài)評估可能有助于臨床識別存在病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19患者，以降低其不良預(yù)后的可能。

本研究結(jié)果顯示，高血壓是中老年非重型COVID-19患者病程的影響因素，提示合并高血壓會(huì)影響中老年非重型COVID-19患者的病程。本研究組認(rèn)為，高血壓導(dǎo)致的終末器官損傷會(huì)減少心血管儲(chǔ)備，促使內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化和左心房肥厚等情況的發(fā)生，新型冠狀病毒則可通過其刺突蛋白與膜蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）2結(jié)合而進(jìn)入人類細(xì)胞，在呼吸道上皮細(xì)胞、肺細(xì)胞和心肌細(xì)胞上附著，從而增加新型冠狀病毒的易感性，進(jìn)而延長高血壓患者的病程［6，22］。本研究結(jié)果還顯示，BMI是中老年非重型COVID-19患者病程的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，BMI更高的患者COVID-19發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)更高［23-25］。這可能是由于BMI較高的患者呼吸需要更多的氧氣，甚至在休息時(shí)也是如此［26］。同時(shí)，較高的BMI還增加了許多常見疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如糖尿病、心血管疾病、癌癥和非酒精性脂肪肝等，而且這些并發(fā)癥可增加COVID-19患者發(fā)生嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)［27］。此外，本研究結(jié)果顯示，臨床分型、肺部影像學(xué)改變是中老年非重型COVID-19患者病程的影響因素。既往研究也顯示，與無肺部影像學(xué)改變或輕型COVID-19患者相比，具有肺部影像學(xué)改變以及普通型COVID-19患者的臨床癥狀（如發(fā)熱、鼻塞、乏力等）更為明顯、預(yù)后相對欠佳［2，16］。進(jìn)而證實(shí)了當(dāng)前對于COVID-19患者的臨床分期及分類方式是科學(xué)有效的［4］。因此，對于BMI升高、臨床分型為普通型、發(fā)生肺部影像學(xué)改變的患者，需要采取積極的健康管理以及藥物干預(yù)，以盡可能降低病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，縮短患者病程。

綜上所述，中老年高血壓并非重型COVID-19患者病程較未合并高血壓的COVID-19患者長，且心肌損傷更嚴(yán)重；合并高血壓、BMI升高、臨床分型為普通型、發(fā)生肺部影像學(xué)改變是中老年非重型COVID-19患者病程延長的危險(xiǎn)因素。因此，在臨床診療中應(yīng)加強(qiáng)對中老年高血壓并非重型COVID-19患者心肌指標(biāo)及心肌功能的動(dòng)態(tài)評估，促使其規(guī)律服用降壓藥物以控制血壓波動(dòng)，減輕炎癥反應(yīng)，減少心肌進(jìn)一步損傷的可能，盡可能避免心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生。但本研究樣本量較小，缺乏對中老年高血壓并非重型COVID-19患者的長期隨訪，且影響患者病程的因素較多，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，有待日后多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：沈煬、賀彬嬋、周茜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋；董高軍、徐小勇、劉克琴、陳菲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；沈煬進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫并修訂論文；殷立平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。