血清α1-抗胰蛋白酶與ACS患者冠狀動脈病變程度及預后的關系

吳 軍，張燕燕，徐大文

四川省攀枝花市中心醫(yī)院心內科，四川攀枝花 617067

急性冠脈綜合征(ACS)是全世界疾病和經濟負擔增加的主要原因，每年全世界有超過250萬患者住院治療[1]。約15%的ACS患者在1年內反復發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)[2]。該病的病因和發(fā)病機制復雜，發(fā)病率隨著年齡的增長及高血壓和吸煙等危險因素的存在而增加[3]。有研究表明，先天免疫和炎癥反應在ACS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[4]。α1-抗胰蛋白酶(AAT)是一種急性期蛋白，主要在肝臟產生，在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、肺泡巨噬細胞、腸上皮細胞、癌細胞和角膜細胞中表達[5]。它也是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，在健康者中可檢測到，在ACS患者中顯著增加，當發(fā)生炎癥反應時，AAT可能會增加3～5倍[6]。AAT水平的增加也可能有助于促炎細胞因子和黏附分子(如脂多糖、腫瘤壞死因子-α)的產生和信號因子的釋放，同時激活中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和肺泡巨噬細胞釋放白細胞介素(IL)-1和IL-6，進而激活先天免疫和炎癥反應[7]。相關研究表明，AAT與慢性肝炎、肝硬化、慢性阻塞性肺疾病、動脈粥樣硬化、腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生有關，同時血清AAT水平已被證明與穩(wěn)定型心絞痛(SA)患者冠狀動脈狹窄的嚴重程度相關[8]。然而，目前，關于血清AAT水平與ACS嚴重程度和預后之間關系的研究較少。血清AAT的升高或降低是否是ACS患者冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的獨立預測因子仍不清楚。因此，本研究檢測ACS患者血清AAT的表達水平，同時進一步探討ACS患者血清AAT水平與冠狀動脈Gensini評分及預后情況的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年3月在本院心內科住院的ACS患者188例為ACS組，其中男106例，女82例；年齡55～81歲，平均(62.76±5.85)歲。另選188例體檢人群作為對照組，其中男98例，女90例；年齡55～79歲，平均(61.53±5.71)歲。本研究已取得患者及家屬知情同意，且通過本院醫(yī)學倫理委員會審批。(1)納入標準：ACS患者均符合文獻[9]的診斷標準；有完整的臨床資料。(2)排除標準：患有急性心力衰竭等疾病；伴有嚴重腦、肺、肝、腎等重要器官功能障礙；惡性腫瘤患者；患者曾接受冠狀動脈介入治療；急性感染或免疫系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1血清AAT的檢測 住院當天清晨采用非抗凝采血管抽取研究對象空腹外周靜脈血3 mL，4 ℃、4 500 r/min離心30 min，取上清液于1支新的離心管中，置于-80 ℃冰箱保存，備用。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中AAT水平。根據ELISA試劑盒(上海優(yōu)寧維生物有限公司，批號：4568971)說明書，對血清標本進行處理后，采用全自動酶標儀(美國伯樂公司)在450 nm波長處檢測樣本吸光度，并根據標準曲線計算樣品中AAT水平。

1.2.2ACS病變程度評價 采用修正Gensini積分[9]和冠狀動脈病變支數對病變程度進行評價，具體評分規(guī)則如下：1分，管腔狹窄程度為0%～25%；2分，管腔狹窄程度>25%～50%；3分，管腔狹窄程度>50%～75%；4分，管腔狹窄程度>75%～99%。冠狀動脈病變支數分為1支、2支、3支和多支病變。最后將Gensini積分×冠狀動脈病變支數，即得出ACS的病變總分，將ACS病變程度分為4期：G1期，1～4分；G2期，5～9分；G3期，10～19分；G4期，≥20分。分數越高則代表病變程度越嚴重。

1.2.3隨訪 以門診或電話隨訪的方式對本研究納入的所有觀察者進行12個月隨訪，隨訪周期為每3個月1次，觀察出院患者是否出現MACE，包括再次血管血運重建、心肌梗死、惡性心律失常、心源性死亡、全因死亡，隨訪終點為患者出院后12個月結束或患者出現MACE。

2 結 果

2.1兩組一般資料對比 ACS組高血壓患者所占比例高于對照組(P<0.05)；兩組其他指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組血清AAT水平比較 ACS組血清中AAT水平[(1 281.54±129.51)ng/mL]高于對照組[(492.71±51.28)ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義(t=29.581，P<0.05)。

2.3不同病變程度ACS患者血清AAT水平比較 結果顯示，隨著ACS病變程度的加重，AAT水平明顯增加(P<0.05)，見表2。

表2 不同病變程度ACS患者血清AAT水平比較

2.4血清AAT對ACS的診斷價值分析 ROC曲線分析結果顯示，血清AAT診斷ACS的ROC曲線下面積為0.88，靈敏度為88.8%，特異度為89.9%，截斷值為1 085.21 ng/mL。

2.5不同預后ACS患者血清AAT水平比較 以患者出院后是否發(fā)生MACE作為預后指標，188例ACS患者中，有21例出現預后不良(預后不良組)；與預后良好組[(1 219.19±132.87)ng/mL]比較，預后不良組AAT水平[(1 416.77±146.65)ng/mL]顯著升高(P<0.05)。

2.6血清AAT對ACS患者預后的評估價值分析 ROC曲線分析結果顯示，血清AAT評估ACS患者預后的ROC曲線下面積為0.83，靈敏度為85.7%，特異度為89.2%，截斷值為1 347.62 ng/mL。

2.7影響ACS患者預后的多因素Cox回歸分析 根據結果2.6，將AAT水平≥1 347.62 ng/mL定義為高表達。經多因素Cox分析得出，有高血壓和血清AAT水平≥1 347.62 ng/mL均是影響ACS患者預后危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響ACS患者預后的多因素Cox回歸分析

3 討 論

冠心病是一種血管慢性炎癥性疾病，該病的發(fā)生、發(fā)展過程中受多種因素綜合影響[10]。目前，已經確定了部分與冠心病相關的危險因素，包括年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、肥胖和血脂異常及高脂肪或高膽固醇飲食[11]。本研究結果顯示，ACS組中高血壓患者所占比例顯著高于對照組(P<0.05)，提示冠心病患者血壓水平較高。然而冠心病發(fā)病的分子機制尚不完全清楚。有研究表明，炎癥因子在冠心病及ACS發(fā)病的分子機制中起著重要作用[12]。ACS是一種冠狀動脈粥樣硬化、糜爛、血栓形成等因素導致冠狀動脈阻塞和血流運行不暢的綜合征[13]。ACS是常見的心內科疾病，炎癥因子導致動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展并變得不穩(wěn)定，導致血栓形成并使冠狀動脈發(fā)生阻塞[14]。研究表明，ACS是一種炎癥介導的動脈粥樣硬化疾病，炎癥和免疫反應在動脈粥樣硬化的各個階段都有重要作用[15]。

AAT主要在肝臟產生，它是由肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑，也可能由單核細胞、肺泡巨噬細胞和上皮細胞合成[16]。其相對分子質量為52×103，人體內AAT的水平隨蛋白酶表型的抑制而變化。AAT能夠抑制正常血漿中80%～90%以上的蛋白酶活性，它是人體蛋白酶抑制劑家族中最重要的成員之一，能夠抑制許多以絲氨酸為中心的蛋白酶，特別是中性粒細胞彈性蛋白酶，以及胰蛋白酶、糜蛋白酶、尿激酶、腎素、膠原酶、纖溶酶和凝血酶釋放酶[17]。AAT能夠在炎癥反應期間抑制蛋白酶誘導的組織損傷[18]。由于AAT是一種急性期反應蛋白，ACS患者血漿AAT水平升高可能是機體處于炎癥狀態(tài)的結果。有研究證實，急性心肌梗死患者血漿AAT水平升高，同時有研究者檢測到不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿中AAT水平升高[19]。ZHAO等[20]發(fā)現，穩(wěn)定型心絞痛患者的血漿AAT水平顯著高于健康對照人群，并與冠狀動脈狹窄的嚴重程度呈正相關。

本研究結果顯示，ACS組AAT水平顯著高于對照組(P<0.05)，說明ACS的發(fā)生可能會引起機體AAT的異常升高，這與上述研究內容基本一致。同時，本研究采用Gensini評分和冠狀動脈病變支數對病變程度進行分級，結果顯示，隨著ACS疾病程度的加重，AAT水平逐漸升高，提示AAT水平與ACS的病變程度密切相關，AAT的表達水平可在一定程度上反映患者的疾病嚴重程度，為ACS的治療提供參考。ROC曲線分析結果顯示，血清AAT診斷ACS的ROC曲線下面積為0.88，靈敏度為88.8%，特異度為89.9%，截斷值為1 085.21 ng/mL，表明AAT對于ACS患者預后具有較高的評估價值，可作為臨床預測ACS預后的指標之一。對于患者的預后情況，本研究通過電話或門診隨訪的方式觀察ACS患者MACE的發(fā)生情況，結果顯示，188例患者治療出院后，有21例患者出現MACE，出現MACE患者的血清中AAT水平顯著高于預后較好的患者，提示AAT升高可能會導致ACS患者的預后不良；同時ROC曲線分析結果顯示，血清AAT評估ACS患者預后的ROC曲線下面積為0.83，靈敏度為85.7%，特異度為89.2%，截斷值為1 347.62 ng/mL；多因素Cox回歸分析，結果顯示，血清AAT水平≥1 347.62 ng/mL為影響ACS患者預后的危險因素，因此對于AAT水平較高的ACS患者應予以更多的關注，防止MACE的發(fā)生。

然而，本研究也存在一定的不足之處：AAT是一種急性時相反應蛋白，炎癥發(fā)生時其水平也可能增加，在疾病早期炎癥反應發(fā)生時，AAT水平發(fā)生顯著增加，但是當疾病趨于穩(wěn)定時，AAT水平可能會出現一定程度的降低，因此可能會導致對于疾病程度的誤判；其次，本研究的主要局限是樣本量小，下一步研究中應盡可能的收集到更多的ACS患者進行分析，以確保研究結果的可靠性。

綜上所述，在ACS患者的血清中AAT水平異常升高，且隨冠狀動脈病變程度的加重而升高，血清AAT水平升高為ACS患者預后相關因素，血清AAT有望作為ACS患者診斷和預后評估的生物標志物。