伴有食管外癥狀的反流性食管炎患者的危險因素分析

王榮欣 王 晶 胡水清

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科，北京 100053)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是目前全球一種常見的胃腸道疾病[1]，而反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是GERD一種常見的類型。近期報告[2]顯示，在接受內(nèi)窺鏡檢查的健康人群中，RE 的發(fā)生率為 9.0%～24.6%。在一些患者中，RE 可以演變成 Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)，BE發(fā)生癌癥的風(fēng)險每年約為0.5%，85%的食管腺癌發(fā)生在BE患者中[3]，故而及早預(yù)防、早期診斷至關(guān)重要。本病的典型癥狀為燒心和反流，然而據(jù)估計，三分之一的患者還會出現(xiàn)多種食管外(extra-esophageal，EE)癥狀，如慢性咳嗽、聲音嘶啞、咽部異物感、哮喘等，部分患者可能以EE癥狀為首發(fā)癥狀就診[1],較之典型癥狀者病情更為復(fù)雜。本研究采用問卷調(diào)查的方法，分析RE患者發(fā)生EE癥狀的危險因素，為本病的預(yù)防和診治提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年9月至2017年8月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化科門診就診，并于胃鏡下明確診斷為RE的患者，共361例[4]。根據(jù)胃鏡表現(xiàn)，參考洛杉磯(Los Angeles，LA)分級[5]，符合A、B、C、D中的一級。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲;食管、胃腸道腫瘤病史;食管、胃十二指腸手術(shù)史;消化性潰瘍史;嚴重心臟、呼吸、肝、腎功能障礙者和妊娠[4]。將RE患者中伴有EE癥狀的為伴EE癥狀組，不伴EE癥狀的作為不伴EE癥狀組。

1.2 資料收集及方法

經(jīng)胃鏡檢查確診患者為RE后，當(dāng)天在消化科門診即由專科醫(yī)生逐一完成面對面的問卷調(diào)查，共收集到有效問卷361份。資料收集包括以下內(nèi)容。

1.2.1 基礎(chǔ)資料

一般人口學(xué)資料(性別、年齡、身高、體質(zhì)量、教育水平)、飲食習(xí)慣(偏愛甜食、辛辣食物、高脂食物、進食過飽等)、生活方式(吸煙、飲酒、濃茶、咖啡、便秘等)、合并癥(高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、腦血管病)、目前用藥(小劑量阿司匹林、氯吡格雷、鈣離子通道拮抗劑等)[4]。

1.2.2 胃食管反流病量表(Gastroesophageal Reflux Disease Questionnaire，GerdQ)[6]

該問卷一共6個問題，包括反流、燒心、上腹痛、惡心、影響睡眠和需要額外的藥物來緩解癥狀的頻率，總分為0～18 分。

1.2.3 患者健康問卷-9(Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9)抑郁量表

要求患者回憶過去2周中抑郁癥狀出現(xiàn)的頻率，總分為0～27分，>4分診斷為抑郁狀態(tài)[7]。

1.2.4 廣泛性焦慮障礙-7(General Anxiety Disorder-7，GAD-7)焦慮量表

要求患者回憶過去2周中焦慮癥狀出現(xiàn)的頻率，總分為0～21分，>4分診斷為焦慮狀態(tài)[7]。

1.2.5 反流癥狀指數(shù)(Reflux Symptom Index，RSI)評分

反映患者食管外癥狀的情況, 讓患者回憶過去幾個月內(nèi)咽部異物感、聲音嘶啞、慢性咳嗽等9種癥狀出現(xiàn)的嚴重程度，得分相加即為RSI評分，RSI>13 分為陽性[8]，并請呼吸內(nèi)科、耳鼻喉科醫(yī)生排除咽喉及呼吸道原發(fā)疾病。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 伴EE癥狀組患者主要的食管外癥狀

本研究共納入 361 名 RE 患者，其中伴EE癥狀組218例、不伴EE癥狀組143例。對伴EE癥狀組患者食管外癥狀進行構(gòu)成比分析，以咽喉異物感、反復(fù)咽喉痛和慢性咳嗽為主要癥狀，分別為52.75%、46.79%及26.15%，詳見表1。

表1 食管外癥狀組食管外癥狀的構(gòu)成比

2.2 兩組RE患者胃鏡下反流性食管炎分級比較

從胃鏡下RE分級來看，伴EE癥狀組LA-D患者所占比例雖高于不伴EE癥狀組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), LA-A、LA-B、LA-C分級兩組患者比例差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組胃鏡下反流性食管炎分級比較

2.3 伴有食管外癥狀的反流性食管炎影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，伴EE癥狀組的低教育水平、吸煙、便秘患者所占比例及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和GerdQ評分，均高于不伴EE癥狀組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 伴有食管外癥狀的反流性食管炎影響因素的單因素分析

2.4 兩組焦慮、抑郁的比較

以GAD-7焦慮評分、PHQ-9 抑郁評分的總分0～4分為正常值，伴EE癥狀組焦慮和抑郁患者的比例高于不伴EE癥狀組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表4 兩組焦慮、抑郁患者所占比例的比較

2.5 RE伴EE癥狀的影響因素的多因素分析

多變量Logistic回歸分析確定以下因素與 RE 患者的EE癥狀密切相關(guān)：低教育水平、吸煙、高BMI、焦慮及抑郁(P均<0.05)，詳見表 5。

表5 與食管外癥狀相關(guān)的多因素分析

3 討論

近年來GERD的EE癥狀越來越引起人們的重視，日益成為研究的熱點。根據(jù)胃鏡下有無糜爛GERD分為非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)和RE[1]。在本研究中，以胃鏡下明確診斷為RE的361例患者為研究對象，從EE癥狀的主要構(gòu)成來看，以咽部異物感、反復(fù)咽喉痛及慢性咳嗽為主要表現(xiàn)，與國內(nèi)外的報道[1，9-10]基本一致。歐洲一項大型研究[11]顯示，13%的慢性咳嗽患者由本病所致，近期Irwin等[12]在一項系統(tǒng)性回顧研究中甚至提出在西方國家85%的慢性咳嗽與本病相關(guān)。目前食管外癥狀的發(fā)生機制尚不十分明確，現(xiàn)普遍接受的觀點是反流物的直接刺激和迷走神經(jīng)反射共同作用的結(jié)果[1，13]。研究[14]顯示食管黏膜可以耐受一天50次的酸刺激，而一周三次的酸刺激即可造成咽喉黏膜和氣管的損傷，由此可以看出，較之食管，咽喉部、氣管對酸的刺激更為敏感。直接刺激的假設(shè)認為反流物可直接作用于咽部、喉部、氣管或支氣管等部位，引起咳嗽、喉炎或哮喘等癥狀。正常情況下，完好的下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)和上食管括約肌(upper esophageal sphincter, UES)可防止胃食管-咽部反流[15-16]，UES高壓和食管-聲門閉合反射可防止咽部和喉部與反流物接觸[13]。關(guān)于UES在食管外癥狀發(fā)病中的作用，國內(nèi)外報道有所不同。國外學(xué)者[17]通過食道壓力測定顯示：伴有EE癥狀的RE患者UES在面對刺激時極少表現(xiàn)為收縮，甚至有一部分表現(xiàn)為擴張，致使反流物進入咽喉導(dǎo)致食管外癥狀的出現(xiàn)。但近期國內(nèi)學(xué)者[14，18]報道：伴EE癥狀組主要表現(xiàn)為LES壓力下降和食管蠕動功能減弱，而UES壓力和功能與不伴EE癥狀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

以上研究不同之處未來值得進一步探討。另一個間接機制為迷走神經(jīng)反射，食管和支氣管為共同的胚胎起源，同受迷走神經(jīng)支配，當(dāng)食管受到反流物刺激時，將會刺激釋放速激肽細胞因子，誘導(dǎo)支氣管對食管觸發(fā)的迷走神經(jīng)反射和神經(jīng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生高敏感性，從而引起咳嗽及支氣管哮喘等反應(yīng)的發(fā)生[1，19]。

本研究結(jié)果顯示，低教育水平、吸煙、高BMI、焦慮及抑郁與RE食管外癥狀的出現(xiàn)呈正相關(guān)，但與年齡、性別及其他生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣無明顯相關(guān)性，與國內(nèi)外一些研究[18，20]有所不同。另外，國外有學(xué)者[21]報道食管炎程度越重的患者更易出現(xiàn)咳嗽和氣喘等EE癥狀，但本研究顯示，根據(jù)胃鏡下LA分級，兩組各級所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，關(guān)于不同之處建議未來進一步擴大樣本量以探討。

從受教育程度來看，伴EE癥狀組低教育水平患者比例明顯高于不伴EE癥狀組。低教育水平可能是通過影響患者飲食習(xí)慣、衛(wèi)生習(xí)慣、對疾病的理解和認知[1，9]、心理壓力等多方面從而導(dǎo)致此類癥狀出現(xiàn)的比例增高。本研究還顯示吸煙及高BMI是RE患者出現(xiàn)EE癥狀的獨立危險因素，與國內(nèi)外報道[10，22]一致，分析原因可能與以下因素有關(guān)：吸煙導(dǎo)致LES壓力下降，高BMI會導(dǎo)致腹內(nèi)壓增高，引起LES松弛時間延長，進而增加反流物直接刺激食管和咽喉部的機會；另一方面吸煙還可以減少唾液的分泌，導(dǎo)致口腔干燥及咽喉部黏膜受損等，從而引起咽部不適、咽喉痛和咳嗽等食管外癥狀[10，23]。

近年來發(fā)現(xiàn)焦慮、抑郁與RE的發(fā)生密切相關(guān)[4，24]，本研究顯示與無EE癥狀者相比，其與EE癥狀發(fā)生的關(guān)系更為密切。目前二者的關(guān)系尚不十分清楚，現(xiàn)認為有以下機制：①抑郁和/或焦慮患者，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響導(dǎo)致胃排空延遲，LES松弛的時間延長，增加了近端反流及微量誤吸的機會;②焦慮、抑郁還可以通過腦-腸軸增加食管的敏感性，誘發(fā)迷走神經(jīng)反射，引起咳嗽、哮喘等癥狀的出現(xiàn)[1，9，24]。

綜上所述，本研究顯示：RE食管外癥狀以咽部異物感和反復(fù)咽喉痛及慢性咳嗽為主，低教育水平、吸煙、高BMI、焦慮和抑郁為發(fā)生EE癥狀的主要危險因素，應(yīng)引起重視。但是這項研究還存在一些局限性：①這是一項單中心研究，不能推廣到其他人群；②本研究納入了RE患者，未考慮NERD患者；③所有患者未能行食管測壓及24 h食管pH阻抗監(jiān)測，無法明確食管外癥狀與食管動力之間的關(guān)系，未來值得進一步完善。