成年男性累及多處骨的朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥1 例

劉 洋， 李龍江

（口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科，四川 成都 610041）

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）是一種罕見的以朗格漢斯細(xì)胞增生為特點(diǎn)的、病因未明的疾病，病變可累及包括骨組織、皮膚、肺、肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、甲狀腺、垂體等在內(nèi)的多處器官和系統(tǒng)。 本文報(bào)道1 例累及肋骨、 髂骨及頜骨多處骨組織的LCH，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 病例報(bào)告

患者男性，25 歲，于2019 年11 月因“右下后牙區(qū)疼痛不適2 個(gè)月”就診于四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科。主訴：2 個(gè)月前無明顯誘因下出現(xiàn)右下后牙區(qū)疼痛，并伴口內(nèi)多顆牙松動(dòng)，未行特殊處理后無明顯緩解。

既往史：患者4 年前無意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)腋下一腫物，有輕微壓痛。 胸部CT 檢查提示：左側(cè)第八肋腋緣處局部骨質(zhì)破壞影，伴稍低密度軟組織影。 患者于全麻下行左側(cè)第八肋骨病變切除術(shù)， 術(shù)后病理示：LCH。 免疫表型：Langerhans 細(xì)胞S-100 （+）、CD1a（+）、Langerin（+）、CD68（+）、CD20（-）、CD3（-）、MPO（-）、Ki-67 陽性率約為20%。 患者1 年前無明顯誘因下出現(xiàn)左髖部疼痛，伴活動(dòng)受限。 髖關(guān)節(jié)CT（圖1）示：左側(cè)髖臼及鄰近左側(cè)髂骨多發(fā)不規(guī)則骨質(zhì)破壞影。 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT（圖2）示：左側(cè)髖臼及鄰近左側(cè)髂骨處代謝增高。 于全麻下行左髂骨病變切除術(shù)，術(shù)后病理示：LCH。 術(shù)后上述癥狀緩解。

圖1 髖關(guān)節(jié)CT 示： 左側(cè)髖臼及鄰近左側(cè)髂骨多發(fā)不規(guī)則骨質(zhì)破壞影Figure 1 CT image showing multiple irregular bone destruction of left acetabulum and adjacent left ilium

圖2 PET/CT 示：左側(cè)髖臼及鄰近左側(cè)髂骨處代謝增高Figure 2 PET/CT image showing increased metabolism in the left acetabulum and adjacent left ilium

入院?？撇轶w及輔助檢查：患者面型對(duì)稱，開口度、開口型正常，口內(nèi)黏膜完整，16 牙、34 牙、35 牙、36 牙、46 牙Ⅰ度松動(dòng)，雙側(cè)頜下、頦下及頸部未捫及明顯腫大淋巴結(jié)。曲面斷層片（圖3）示：右側(cè)上頜骨及雙側(cè)下頜骨呈凹坑狀吸收， 病損邊界較清晰，邊緣欠光滑，受累牙根未見明顯吸收，部分牙呈懸浮征。

圖3 術(shù)前曲面斷層片示：右側(cè)上頜骨及雙側(cè)下頜骨凹坑狀吸收，邊界尚清晰，邊緣欠光滑F(xiàn)igure 3 Tomography image showing the right maxilla and bilateral mandible were resorbed in pits, the boundary was still clear, and the edge was not smooth

診斷：結(jié)合既往病史，診斷為LCH。 于全麻下行右側(cè)上頜骨及雙側(cè)下頜骨病變刮治活檢術(shù)，術(shù)中見病變區(qū)域牙槽骨吸收，牙根暴露（圖4）。術(shù)后病理結(jié)果（圖5、6）支持上述診斷。術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查，患者恢復(fù)良好，無明顯疼痛癥狀。

圖4 術(shù)中見左下頜骨磨牙區(qū)牙槽骨吸收，牙根暴露Figure 4 Image of alveolar bone resorption and root exposure in the molar region of the left mandible during the operation

圖5 術(shù)后病理蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色結(jié)果示：組織細(xì)胞增生并呈彌漫性浸潤(×200)Figure 5 Postoperative pathological hematoxylin-eosin (HE) staining showed that histiocytes proliferation and diffuse infiltration (×200)

圖6 術(shù)后病理HE 染色結(jié)果示：增生的組織細(xì)胞細(xì)胞核體積大，部分可見核分裂，部分細(xì)胞內(nèi)可見空泡性變(×400)Figure 6 Postoperative pathological HE staining showed that the nuclei of the proliferative tissue cells were large, some mitoses were seen, and some cells had vacuolar degeneration (×400)

2 討論

LCH 是一種較罕見的疾病，各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，但兒童發(fā)病多于成人，成人發(fā)病率為0.000 1%~0.000 2%， 兒童的發(fā)病率為0.000 4%~0.000 8%[1]，男女比例為1.5∶1，且1 歲以下兒童發(fā)病率相對(duì)較高[2]。 LCH 的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，其主要爭議在于LCH 是一種腫瘤性疾病還是一種免疫紊亂性疾病[3]。 隨著近年來在LCH 中BRAF V600E 和MAP2K1 等基因突變的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已將LCH 歸為炎性髓系腫瘤[3]。 Badalian-Very 等[4]首先在57%的LCH病變中發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E 的基因突變，后被證實(shí)該種突變可使參與多種細(xì)胞功能的RAS-RAF-MEK信號(hào)通路被激活，從而產(chǎn)生致病性朗格漢斯細(xì)胞和增殖失控，由此證實(shí)了LCH 是一種腫瘤性疾病。 此外，MAP2K1 基因第2 外顯子和第3 外顯子的突變，以及較少見的ARAF 基因突變，也可導(dǎo)致上述通路的激活，從而致病[5]。

臨床上將LCH 分為單系統(tǒng)LCH 和多系統(tǒng)LCH，單系統(tǒng)LCH 又根據(jù)累及單個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)分為2 種， 多系統(tǒng)LCH 根據(jù)是否累及危險(xiǎn)器官而分為2 種，其中危險(xiǎn)器官包括肝臟、脾臟及骨髓[6]。本病例病變同時(shí)波及肋骨、髂骨、頜骨3 處骨組織，這種情況非常罕見，按上述標(biāo)準(zhǔn)，本病例應(yīng)屬單系統(tǒng)多位點(diǎn)的LCH。 LCH 可累及包括骨、皮膚、肝臟、肺、脾臟、垂體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)器官和系統(tǒng)[7]，其臨床表現(xiàn)也因此而多樣，其中最常見的是骨和皮膚的損害。 骨損害約存在于80%的病例中[8]，通常表現(xiàn)為軟組織腫塊并伴有疼痛或腫脹[6]，影像學(xué)檢查?？梢娙芄切云茐?，其中顱骨被累及最常見[9]。 皮膚損害約存在于33%的病例中，可表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹或膿包等，且皮膚受累通常伴隨多系統(tǒng)的損害[8]，故對(duì)于出現(xiàn)皮膚損害的LCH 患者應(yīng)注意排查全身情況。

有研究顯示，口腔頜面部受累約出現(xiàn)在77%的LCH 患者中，其中口腔頜面部既可以是多系統(tǒng)LCH所累及的部位之一， 也可以是LCH 所累及的唯一部位[10]。 LCH 的口腔頜面部癥狀常具有非特異性，患者常因頜面部疼痛、腫脹、牙齒松動(dòng)或口腔黏膜潰瘍等癥狀而就診，又由于LCH 本身的罕見性，因而具有誤診率高的特點(diǎn)，常需與頜骨囊腫、口腔頜面部良惡性腫瘤、牙周病等相鑒別。 為了方便描述，可將LCH 的口腔頜面部受累表現(xiàn)進(jìn)一步分為骨損害、口腔黏膜損害、牙周組織損害3 種[10]。 骨損害常見于顱骨上頜骨及下頜骨， 其中以下頜骨最為多見[10]。 X 線片上，骨損害通常表現(xiàn)為溶骨性改變，當(dāng)發(fā)生于上下頜骨時(shí)， 可表現(xiàn)為牙槽骨高度降低，部分牙可表現(xiàn)為“懸浮征”，患者可出現(xiàn)疼痛、腫脹、牙齒松動(dòng)等癥狀， 嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致病理性骨折；當(dāng)LCH 累及下頜骨髁突時(shí)，可導(dǎo)致顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病[11]?？谇火つp害常見表現(xiàn)為潰瘍或紅斑，多發(fā)生于頰黏膜和口腔前庭后弓，且常伴有面頸部淋巴結(jié)腫大[10]。 牙周組織損害通常是在骨損害的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展而來，常表現(xiàn)為牙齦增生或萎縮、出血、牙周袋形成等[10]。此外尚有LCH 累及腮腺[12]、舌下腺[13]的報(bào)道。

LCH 的診斷主要依賴組織學(xué)和免疫組織化學(xué)，臨床表現(xiàn)及X 線片、CT 等影像學(xué)檢查對(duì)診斷有一定的輔助作用， 早期活檢對(duì)于LCH 的確診尤為重要。組織學(xué)上，LCH 可表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞的浸潤[14]。免疫組織化學(xué)上，可觀察到CD1a、CD207（又稱為Langerin）呈陽性[14]。

LCH 的治療尚未完全形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療方式主要包括手術(shù)、化療和放療。 單灶性的骨病變常采用手術(shù)切除或局部注射皮質(zhì)類固醇藥物的方法，值得注意的是，過于激進(jìn)的手術(shù)方式可能會(huì)影響病變區(qū)域術(shù)后的骨重建[15]。 放療則適用于單位點(diǎn)椎體病變或有股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的兒童和成人，約90%的患者經(jīng)放療后疾病得到了有效控制，但無論成人還是兒童均應(yīng)嚴(yán)格控制放療劑量[15]。 多系統(tǒng)LCH 及部分多發(fā)性骨損害的患者常需采用化療或手術(shù)聯(lián)合化療的方法[15]。 此外已有研究報(bào)道了一些靶向治療藥物在LCH 中的應(yīng)用[3]，但仍在進(jìn)一步的研究中。LCH的預(yù)后總體較好， 但多系統(tǒng)LCH 較單系統(tǒng)LCH 預(yù)后差，有危險(xiǎn)器官受累者較無危險(xiǎn)器官受累者預(yù)后差。 單系統(tǒng)LCH 及無危險(xiǎn)器官受累的多系統(tǒng)LCH患者， 其5 年生存率≥98%， 而有危險(xiǎn)器官受累的LCH 患者，其5 年生存率≤77%，部分累及重要器官者可有后遺癥[4]。 本例病例中，患者主要表現(xiàn)為頜面部疼痛和牙齒松動(dòng)，結(jié)合既往病史，明確LCH 的診斷并不困難；手術(shù)后1 個(gè)月，患者恢復(fù)較好，但遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步隨訪，目前患者已轉(zhuǎn)診至血液科評(píng)估是否進(jìn)行進(jìn)一步的化療。

綜上所述，LCH 是一種以朗格漢斯細(xì)胞增生為主要特點(diǎn)的罕見疾病，其病因未明、臨床表現(xiàn)多樣，其中口腔頜面部易受累的部位主要包括骨、黏膜和牙周組織，臨床誤診率高，確診依賴組織學(xué)和免疫組織化學(xué)， 故口腔科醫(yī)師若遇到有上述癥狀的患者，應(yīng)考慮LCH 的可能性。 目前口腔頜面部的LCH仍以手術(shù)治療為主，預(yù)后較好。